Terapia génica para la epidermolisis ampollar

Pablo Picasso  Un niño con pichones (1943) Óleo sobre lienzo

Un equipo de investigadores han anunciado el 8 de noviembre de 2017 que han conseguido salvar a un niño afecto de una grave enfermedad genética, reconstituyendo el 80% de la piel de un niño a partir de células madre. Sus resultados han sido publicados en la revista Nature.

El niño estaba diagnosticado de una poco frecuente patología de la piel, llamada epidermolisis ampollar juncional. A veces se le ha dado el nombre popular de "piel de cristal" o "piel de mariposa". Está provocada por mutaciones de los genes LAMA3, LAMB3 o LAMC2. En esta rara enfermedad se produce la aparición de ampollas por despegamiento de la epidermis y la dermis al menor roce o contacto. Como los contactos son inevitables, las ampollas surgen continuamente. Su techo es muy frágil, con lo que se rompen fácilmente, dejando además atrofia, cicatrices y retracciones múltiples que hacen del enfermo un gran inválido. Como en el caso de los grandes quemados las infecciones sobrevienen con mucha frecuencia. El 40% de los afectos de epidermolisis ampollar mueren antes de la adolescencia. 

Picasso: Madre con niño

En junio de 2015 este niño, que entonces tenía 7 años fue admitido en un estado crítico en un hospital alemán.  Había desarrollado una infección que había ocasionado la destrucción de la epidermis en casi 2/3 de su cuerpo. Tras intentar sin éxito un potente tratamiento antibiótico y luego un injerto de piel donada por su padre, los médicos solicitaron la ayuda de Michele de Luca, del Centro de Medicina Regenerativa de Módena, especialista en el uso de células madre para reconstituir la piel. 

Michele de Luca y su equipo tomaron 4 cm2 de la piel de una parte del cuerpo del paciente que no presentaba lesiones. Corrigieron genéticamente sus células por medio de un vector retroviral -un virus que hace de vehículo para introducir material genético exógeno- para introducir en las células una forma no mutada del gen LAMB3 que permite la adherencia de la epidermis a la dermis, y luego cultivaron las células así modificadas. Cuando obtuvieron una cantidad suficiente (85 cm2), las injertaron al muchacho en dos operaciones (octubre 2015 y noviembre 2015) justificando su intervención por "uso compasivo" (realizar un tratamiento experimental para mitigar el sufrimiento de los pacientes a los que no puede darse ninguna otra alternativa. Sustituyeron así un 80% de la piel del niño. 

Andrea Vesalio: De humanis corporis fabrica
Hombre anatómico portando su piel

Tras 8 meses de cuidados intensivos en el hospital, se pudo dar el alta al paciente. Pasados ya 21 meses, la nueva epidermis se ha adherido con firmeza a la dermis subyacente, sin formar ampollas, y resiste al estrés mecánico de forma normal, según describen los científicos en Nature. El niño puede asistir normalmente a la escuela, puede jugar al fútbol y ya no necesita analgésicos. 

El trabajo subraya que no se han detectado signos de producción de anticuerpos contra los injertos, lo que podría promover el rechazo de la piel modificada, y que los genes que incorporan el vector retroviral no han mutado de forma que permita ligarlos a la posibilidad de aparición de tumores. 

En un artículo que acompaña al trabajo en la revista científica, los genetistas de la Universidad Libre de Bruselas Mariaceleste Aragona y Cédric Blanpain advierten de que la "epidermólisis ampollar" puede estar causada por otros genes, algunos más difíciles de corregir que el LAMB3 y sugieren que el uso de tecnologías de modificación genética como CRISPR-Cas9 pueden ser útiles en procedimientos similares, y subrayan asimismo que el tratamiento puede ser más efectivo en niños que en adultos, dado que sus células madre tienen un potencial de renovación más elevado.


Bibliografía 

Sciences et Avenir: Un enfant atteint d'une maladie rare de la peau sauvé par la thérapie génique. https://www.sciencesetavenir.fr/sante/dermato/un-enfant-atteint-d-une-maladie-rare-de-la-peau-sauve-par-la-therapie-genique_118153

Hirch T et al: Regeneration of the entire human epidermis using transgenic stem cells. Nature 8 nov 2017  doi:10.1038/nature24487  

https://www.nature.com/articles/nature24487

Un enfant sauvé par la thérapie génique:

Así soy yo. Vida con epidermolisis bullosa: 

Vendajes en la guerra de Troya

Pintor de Sosia Kylyx con Aquiles vendando  la herida de Patroclo  (circa 530 a.C.) Cerámica negra con figuras rojas.  Diàmetro aproximado 30'5 cm Altes Museum. Berlín

En el Altes Museum de Berlín tuvimos la oportunidad de admirar esta famosa pieza. Se atribuye al pintor de Sosia, un pintor de cerámicas griego, probablemente oriundo de Sicilia, al que se debe este Kylix (copa de vino) encontrada en Vulci en 1828. 

En el Kylix está representada una escena de la guerra de Troya. Patroclo, el gran amigo y compañero de Aquiles, ha sido herido por una flecha en el brazo izquierdo. Aquiles se ocupa de hacerle la cura. 

La figura de Patroclo ocupa la mitad izquierda de la escena. El herido, con la cabeza baja, desvía la mirada, sin poder ocultar una contenida mueca de dolor. Gira la cabeza, evitando contemplar la herida, y prefiere mirar con cierta aprensión la flecha que le ha herido y que - acabada de extraer - ahora yace en el suelo. Tiene la pierna izquierda doblada ante él y la derecha extendida por detrás de Aquiles. El corto faldellín de Patroclo no evita que se muestre el sexo de éste, lo que da una idea de que la cura se está realizando con prisas, de urgencia, y que no se tienen en cuenta otras circunstancias.  

Vista lateral del Kylix

El personaje de Aquiles ocupa toda la mitad derecha. Arrodillado ante Patroclo, con la rodilla derecha hincada en el suelo, se concentra totalmente en la realización del vendaje, que realiza con destreza valiéndose de ambas manos. Su actitud demuestra que los guerreros de esta época sabían realizar curas y tenían conocimientos médico-quirúrgicos básicos. 

Patroclo extiende el brazo herido hacia su amigo, sosteniéndolo con la otra mano, y colabora en la cura aguantando con el pulgar uno de los extremos del vendaje. Mientras, su amigo está usando vendas blancas para realizar un vendaje en forma de ocho, un clásico muy usado por los cirujanos antiguos.  

Los dos guerreros visten cota de malla, lo que permite suponer que están en el mismo campo de batalla, a pesar de que la única arma que se puede ver es el carcaj de flechas, que Patroclo todavía lleva colgado a la espalda. Otro indicio de la urgencia de la cura: el herido no ha tenido tiempo de dejar su carcaj. Aquiles tampoco ha tenido tiempo de sacarse el casco de guerra, adornado con un vistoso penacho.  

La escena es de gran realismo, y nos da una preciosa información sobre cómo se trataban las heridas de guerra hace más de 2.500 años. 

Los xantelasmas de Frans Hals

Frans Hals Autorretrato (copia) (1648-1650)  Óleo sobre lienzo. 33 x 28 cm Indianápolis Museum of Art

En Medicina se conoce como xantelasmas a las pequeñas  sobreelevaciones de color amarillento que se localizan electivamente en los párpados o la zona periorbitaria, y muy especialmente en la zona cercana al lagrimal. 

El nombre de xantelasma deriva etimológicamente del griego -ξανθός (xanthós) amarillo; y ἔλασμα (élasma), lámina metálica. Su color amarillo característico está causado por el depósito de materia grasa (sobre todo ésteres de colesterol) 

Detalle del retrato de Frans Hals donde se apreciana los xantelasmas en los párpados

Los xantelasmas son frecuentes en personas adultas con trastornos metabólicos como por ejemplo hipercolesterolemia, diabetes y cirrosis biliar. Aunque no es extraño que aparezcan también en personas que no presentan ninguno de estos trastornos.​ De hecho, suele ser frecuente en personas sin ningún tipo de patología ni alteración analítica. 

El tratamiento del xantelasma puede realizarse mediante cirugía, electrocoagulación, crioterapia o láser, aunque hay que advertir de la alta posibilidad de recidivas. También puede ser útil el tratamiento con aplicación local de ácido tricloracético.

En la copia que conserva el Indianápolis Art Museum del autorretrato de Frans Hals podemos observar un xantelasma muy evidente en el canto interno del párpado superior derecho. Pero también podemos constatar la presencia de un rosario de lesiones similares de pequeño tamaño en los párpados inferiores. No es ésta la única pintura en la que encontramos este tipo de lesiones. También las hemos encontrado en otros retratos, como en el retrato de Clemente VII , en el de Guillermo de Orange o incluso en la famosa Gioconda.

Frans Hals (1582-1666) fue un pintor barroco holandés, que cultivó sobre todo el arte del retrato. En sus obras destaca la captación de la luz y la libertad de sus pinceles, que crean una atmósfera y expresividad especial, con gran profusión de detalles. 

Frans Hals: 

Niños con perros: menor riesgo de alergia

Bartolomé Esteban Murillo  Niño con perro (1655-1660)  Óleo sobre lienzo. 70 x 60 cm Museo del Hermitage. San Petersburgo

Al parecer, que un niño conviva con un perro puede hacer que tenga menos eccema y asma. O al menos esto se desprende de los datos presentados hace poco, en el congreso anual del American College of Allergy, Asthma and Immunology (ACAAI), celebrado en Boston del 26 al 30 octubre 2017.  

   Pablo Picasso. Niño con perro (1905) 
   Museo del Hermitage. San Petesburgo   

Los alergólogos presentaron dos estudios distintos: uno sobre el papel jugado por los perros en la prevención del eccema en los niños pequeños y otro sobre la prevención del asma. En el primer estudio los investigadores estudiaron dos grandes grupos de madres embarazadas: unas habían convivido con un perro y otras no. Como criterio se tomó el haber compartido la misma habitación con uno o más perros durante un mínimo de una hora diaria. El resultado fue que los niños de madres que habían convivido con perros durante el embarazo tenían una incidencia de eccema mucho menor que los de las madres que no tenían perro, aunque este efecto tendía a desaparecer cuando los niños cumplían 10 años. 

Velázquez: el príncipe Baltasar Carlos
con dos perros. Museo del Prado.

En el segundo estudio, se estudió a los niños asmáticos y alérgicos a los perros en la ciudad de Baltimore. Primero analizaron el efecto del alérgeno - la proteína canina - que les afecta, que puede provocar más casos de asma en los niños que conviven con perro en un ambiente urbano. 

Después estudiaron el efecto de las bacterias que llevan los perros - su microbiota - sobre la salud de los niños. El resultado fue que la flora bacteriana de los perros confería un efecto protector contra los síntomas alérgicos. Es decir los perros llevan dos elementos que pueden causar efectos muy diferente. Por una parte los alérgenos presentes en el epitelio de los canes y por otro la aportación de bacterias con un cierto efecto protector. 

Tras la conferencia, los investigadores han recordado que las personas alérgicas a los perros pueden sin embargo, tener uno. Pero para que esta cohabitación afecte lo menos posible a la salud de la persona afecta, hay que seguir algunas normas: 

• El animal no debe entrar nunca en el dormitorio ni en la mayoría de habitaciones. 

• Usar aspiradores para efectuar la limpieza de la casa. 

• Tras acariciar al perro, la persona alérgica se debe lavar las manos con agua y jabón. 

• Finalmente, lavar al perro semanalmente permite reducir el número de alérgenos volátiles.

Thomas Gainsborough: Niña campesina con perro y jarra (1785)
Óleo sobre lienzo 174 x 124 cm.
National Gallery of Ireland

Bibliografía

Gagandeep Cheema. Effect of Prenatal Dog Exposure on Eczema Development in Early and Late Childhood. ACAAI Annual Scientific Meeting. Boston, October 26-30, 2017

Po-Yang Tsou. The Effect of Animal Exposures on Asthma Morbidity Independent of Allergen Among Inner-city Asthmatic Children. ACAAI Annual Scientific Meeting. Boston, October 26-30, 2017

Mamar de una cabra, mamar de una burra

Hermann Steinfurth  La crianza de Júpiter en el  Monte Ida en Creta (detalle) (1848)  Óleo sobre lienzo. 97 x 144 cm

Según la mitología clásica, Júpiter (Zeus para los griegos) era hijo de Saturno (Cronos) y de Ops (Rea). Saturno, dios del tiempo, devoraba a sus propios hijos temerosos de que uno de ellos lo destronara en el futuro. Ésta era una imagen muy gráfica: el tiempo lo devora todo. Una imagen que ha sido inmortalizada en muchos cuadros,  entre los que destacan los de Rubens y Goya.

Peter Paul Rubens:
Saturno devorando a sus hijos

La madre de Júpiter, temerosa de que su feroz padre lo devorara, abandonó al pequeño en el monte Ida. Allí fue amamantado por la cabra Amaltea, que le hizo de ama de cría, como vemos representado en la pintura de Steinfurth que encabeza estas líneas. 

Gracias a esta inesperada nodriza, el pequeño creció y se convirtió en el padre de los dioses del Olimpo. En este mito pues encontramos citada la lactancia animal, de la que encontraremos otros ejemplos famosos, como los hermanos Rómulo y Remo, amamantados por una loba. 


Pero las nodrizas animales no aparecen solamente en las leyendas mitológicas. En el mundo real, algunos niños fueron amamantados sistemáticamente por cabras y por burras. Una historia en la que además de estas sorprendentes crianzas se entremezcla el abandono de niños, la gestión de las inclusas y la sífilis congénita.  

Hermann Steinfurth.
La crianza de Júpiter en el Monte Ida de Creta (Vista completa de la obra)

Sava Henția: Mama adoptiva. 

En el último cuarto del siglo XIX se abandonaban entre 4.500 y 5000 niños por año en los hospicios de París. La pobreza, la prostitución y la falsa moral que no aceptaba los hijos naturales de solteras o prostitutas eran las principales causas. Las instituciones de acogida solían disponer de un torno en donde podían abandonarse los niños al tiempo que se garantizaba el anonimato de la madre. El torno giraba y el niño se introducía en la inclusa. El personal que allí trabajaba (generalmente monjas) ni siquiera veían el rostro de la madre, que tras dejar allí a su hijo podía irse sin ser vista por nadie y evitando juicios y comentarios a su desesperada decisión. 

Madre abandonando a su hijo
en el torno de un hospicio de niños 

Muchos de los niños abandonados eran recién nacidos contagiados de sífilis congénita, una infección de transmision sexual (causada por el Treponema Pallidum),  que también se puede transmitir de la madre al hijo durante la gestación o en el momento del parto. Se suponía que en estos años, un 15% de la población parisiense sufría de esta enfermedad. 

Tal cantidad de niños abandonados ("les enfants trouvés") suponían un grave problema  para las instituciones de acogida, que debían ocuparse de su alimentación y supervivencia. Procurar la alimentación de estos niños durante las primeras semanas de vida no era empresa fácil, en una época en la que la lactancia artificial era  muy rudimentaria. Algunos eran amamantados por enfermeras nodrizas, pero no había tantas nodrizas para atender la altísima demanda. Además las amas se exponían a contraer la sífilis por el contacto de la mama con los lactantes infectados (chancro del pezón de las nodrizas) y este riesgo hacía disminuir todavía más la oferta.  

Sífilis II. Figura de cera. Colección Parrot.
Musée des moulages. Hôpital Saint-Louis. Paris. 

Con el fin de detectar los posibles casos de sífilis y poder separar a los niños sanos de los enfermos, los neonatos que ingresaban en el Hospital eran sometidos a una cuidadosa observación clínica. Se les buscaba sobre todo la presencia de ampollas en manos y pies (pénfigo sifilítico), fisuras perianales o lesiones en nalgas y muslos. Así podían separarse a los niños en sifilíticos comprobados o presuntamente sifilíticos. Este segundo grupo, sin lesiones clínicas permanecían en observación durante un período de 15-40 días, ya que frecuentemente las lesiones luéticas aparecen en este lapso de tiempo. 

Litografia de 1898 mostrando 
las lesiones de la sífilis congénita

En cuanto a la alimentación, al principio se les daba una mezcla edulcorada de agua tibia, jarabe de achicoria y aceite de almendras dulces. Este preparado facilitaba la expulsión del meconio, pero mantenía al recién nacido en un duro régimen de ayuno casi completo. A los niños que lograban sobrevivir un par de días se les intentaba administrar leche de vaca mezclada con agua. Las diarreas que sobrevenían frecuentemente producían una altísima mortalidad.

A la vista del desolador panorama, el médico francés Joseph Marie Jules Parrot (1829-1883) — un pionero en el campo de la pediatría — decidió experimentar un nuevo método de lactancia, basada en la leche de burra y de cabra, de composición más similar a la de la mujer que la leche de vaca. 

Joseph Marie Jules Parrot (1829-1883)  

A este efecto, el Dr. Parrot hizo construir en los jardines del Hospice des Enfants Assistés un establo para albergar estos animales. 

Las ubres de las cabras y burras, eran más pequeñas que las ubres de las vacas y permitían la lactancia directa, evitando la manipulación y la contaminación de la leche. 

Y así lo hicieron. Una enfermera se encargaba de llevar a los niños al establo (cinco veces durante el día y dos por la noche). Colocaba el niño en sus rodillas, y su boca ante la ubre del animal. Con la mano izquierda la enfermera sujetaba la cabeza del niño y con la derecha presionaba de vez en cuando la mama del animal para facilitar el flujo de leche.

Enfermera colocando a un niño para que mame directamente de la ubre de la burra

Mediante este método fueron amamantados 86 niños con sífilis congénita. El índice de supervivencia de los niños criados con leche de burra fue considerablemente mayor que los alimentados con la leche de la cabra.

Sin embargo, a pesar de los buenos resultados, la experiencia sólo se logró mantener durante unos años (de 1881 hasta 1893). Las burras producen menos de 2 litros de leche al día durante la lactancia del pollino (solamente 6 meses). Esta escasa producción era insuficiente para alimentar a la gran cantidad de “pequeños pacientes” que albergaba esta institución.  

La mortalidad con leche de vaca y cabra era superior al 80%,
frente al 26% de los niños tratados con leche de burra.

Las conclusiones de la lactancia con leche de burra del Dr. Parrot se presentaron en la Académie de Médécine en julio de 1882. La relativa limitación del experimento puede hacer pensar que fue una mera anécdota sin transcendencia. Sin embargo, fue uno de los detonantes para seguir investigando y trabajando en mejorar las  fórmulas de lactancia artificial. Los resultados obtenidas de estos experimentos supondrían importantes avances en la nutrición del recién nacido. 

Haennen: Grabado representando el establo con las burras-nodriza de Parrot.

Bibliografía

Amamantando a niños sifilíticos con leche de burra. Historias de la Medicina Divulgación de curiosidades. https://arqueologiadelamedicina.com/2017/03/27/amamantando-a-ninos-sifiliticos-con-leche-de-burra/

Beauvalet, S. Naître à l’hôpital au XIXe siècle : exemple de la Maternité de Port Royal. Editions Belin, 1999, 432 p

Lauzier AC.  Pratiques d’allaitement à Port-Royal et aux Enfants-Assistés à la fin du

XIXe siècle. Gynécologie et obstétrique. 2011. 
https://dumas.ccsd.cnrs.fr/dumas-00625364/document

Morel M F, Lett D. Une histoire de l'allaitement, La Martinière, 2006