viernes, 2 de octubre de 2020

¿Trajo Colón realmente la sífilis de América?

ADN de 500 años desvelará el misterio de Cristóbal Colón




Domenico Ghirlandaio 

Retrato de Cristobal Colón

(1818)

Óleo sobre lienzo 

Museo del Mar. Génova.






En 1495, los ejércitos de Carlos VIII de Francia habían invadido Nápoles. A primeros de julio de aquel año tuvo lugar la batalla de Fornovo, en la que fueron derrotados los franceses por las tropas hispánicas del Gran Capitán. Tras esta batalla y la repatriación de las tropas de mercenarios a sus respectivos países hubo una eclosión en el Viejo Mundo de una enfermedad de la que hasta entonces no se tenía noticia. Una enfermedad de transmisión sexual, que mataba a muchos y desfiguraba a los supervivientes, se expandió con facilidad. Una terrible epidemia que mató, en pocos años a cerca de 5 millones de personas en Europa.  

Al ser contagiada por las tropas francesas muchos le dieron el nombre de mal francés. Los franceses la llamaron mal de Nápoles y los napolitanos mal español. Los turcos, enfermedad cristiana. Pero al final se solventó la batalla nacionalista con un nombre neutro, la sífilis.  

Gonzalo Fernández de Oviedo en su Sumario de la Historia general y natural de las Indias, fue de los primeros que pensó que el mal había venido de América, y que los marineros de Colón la habían contraído en sus contactos sexuales con las indígenas:  

“Muchas veces en Italia me reía oyendo a los italianos decir el mal francés y a los franceses llamarle el mal de Nápoles. Y en la verdad, los unos y los otros acertaren el nombre, si le dixeran el mal de las Indias”, así por la tierra donde natural es esta dolencia, como por las indias mujeres de estas partes.”

Así pues, la teoría más aceptada, hasta ahora era que los marineros de Colón, a la vuelta de su primer viaje (1492) trajeron consigo la enfermedad y la contagiaron a sus parejas sexuales de Europa. Según esta teoría algunos de ellos se habrían enrolado como mercenarios en las tropas que combatían en Nápoles extendiendo así el mal. 


El descubrimiento de América - Tu escuela de español | Conquista de  america, Colonizacion de america, Cristobal colón
José Gamelo Alda. Colón llegando a la isla de Guanahaí. (1892) Museo Naval. Madrid. 


El intercambio de enfermedades parecía una teoría plausible. Los europeos habían llevado a América el sarampión o la viruela, gracias a lo cual diezmaron a la población y pudieron, con escasos medios conquistar los vastos imperios precolombinos. De igual modo, pues, era posible que hubieran traído la sífilis al Viejo Mundo. Esta teoría, americanista, alcanzó un gran predicamento y durante mucho tiempo ha sido la doctrina oficial, que nosotros mismos hemos aceptado en otras entradas de este mismo blog. 

Un trabajo de 2008 de Kristin Harper, de la Universidad Emory (EE UU), fue uno de los que trató de afianzar científicamente esta idea. Comparando 26 cepas diferentes de treponemas, similares a la bacteria que provoca la sífilis, pero que provocan otras dolencias como el pian, Harper y sus colegas observaron que las bacterias responsables de las enfermedades de transmisión sexual aparecieron recientemente y que sus parientes más cercanos se encontraban en las muestras recogidas en Sudamérica. Aquel indicio apuntaba a los viajes de descubrimiento como punto de entrada de la enfermedad en Europa.


Lesiones en los huesos de la cara y del cráneo sugestivos
 de treponematosis en uno de los restos estudiados
procedente de Finlandia (CHS119)

Pero la teoría americanista nunca fue aceptada plenamente por todos. La polémica ha sido una de las más clásicas e interminables de la Historia de la Medicina. Siempre hubo defensores de que la sífilis era una enfermedad preexistente, y que ya se daban casos en Europa antes de 1492, ha sido defendida por prestigiosos investigadores como Karl Grosschmidt y Fabian Kanz, de la Universidad Médica de Viena. Analizando los restos humanos desenterrados en la plaza de la catedral de Sankt Pölten, en Austria, los más antiguos del año 1320, concluyeron que algunos de ellos habían padecido sífilis antes de 1492.

Asimismo, la revista Current Biology publicó un trabajo de un equipo de investigadores del Instituto Max Planck de Ciencia de la Historia Humana (MPI-SHH) (agosto del 2020) que plantea un panorama mucho más complejo. Los científicos han analizado diversos esqueletos en varios lugares de Europa (Finlandia, Estonia y los Países Bajos) que presentaban signos de sífilis, en cuyos huesos se han encontrado rastros de ADN de Treponema sp., un género de bacterias causantes de esta y otras enfermedades. La datación molecular de los genomas bacterianos como las pruebas de radiocarbono de las muestras indican que la datación de los huesos oscila entre principios del siglo XV y principios del XVII. Sin embargo, el ADN identificado pertenece a diverses especies del género Treponema y no solo al Treponema pallidum, la bacteria específica que causa la sífilis. Tanto la que algunos de estos patógenos estaban allí a principios del siglo XV, mucho antes de los viajes colombinos.

Además de sífilis, los especialistas también encontraron frambesia (pian) en uno de los individuos. El pian, que actualmente solo se encuentra en regiones tropicales y subtropicales, también se transmite por contacto con la piel, aunque rara vez a través de las relaciones sexuales. Verena Schünemann apunta la posibilidad de que el pian se propagó por toda Europa y no se limitó a los trópicos, como pasa hoy.

Durante los análisis de un esqueleto de Países Bajos, los investigadores descubrieron un detalle sorprendente. Había un patógeno que pertenecía a un linaje treponémico desconocido que evolucionó en paralelo a la sífilis y a la frambesia y que no existe como patógeno en la actualidad. Este descubrimiento imprevisto es particularmente interesante ya que este linaje es genéticamente similar a todas las subespecies treponémicas actuales, pero también tiene cualidades únicas que difieren de ellas. 



Los investigadores analizaron muestras arqueológicas de Finlandia, Estonia y los Países Bajos

Se ha encontrado Treponema en diversos huesos anteriores a 1492
(Tomado de Current Biology

Sin embargo, los investigadores no ofrecen una respuesta definitiva sobre el posible papel de los marinos de Colón en la llegada de la sífilis a Europa. 
 las cepas de estos treponemas pudieron seguir evoluciones paralelas e intercambiar material genético antes y durante los contactos intercontinentales”. 

Los investigadores de Zurich reconstruyeron el árbol genealógico de Treponema pallidum, la bacteria responsable de la sífilis, y llegaron a la conclusión que el ancestro común de la versión moderna de estas bacterias apareció hace unos 2.500 años. Sin embargo no era una enfermedad de transmisión sexual (como no lo es tampoco el pian, otra treponematosis producida por una bacteria similar a la que causa la sífilis). Probablemente, la bacteria mutó y se transformó en un germen de transmisión sexual hace unos 800 años. Los primeros viajes transatlánticos que se realizaron a partir de los viajes de Colón pudieron no ser los únicos responsables de la llegada de la sífilis a Europa, pero los intercambios humanos que produjo aquella globalización incipiente pudieron facilitar la transmisión y la evolución de una enfermedad relativamente nueva. 


Lo cierto es que al leer las descripciones de los primeros años de la sífilis en Europa (hasta 1560) podemos constatar que en estas décadas la enfermedad fue mucho más devastadora, virulenta y rápida que lo que ha sido la sífilis con posterioridad. La sífilis de los primeros años desfiguraba la cara rápidamente y causaba la muerte en poco más de dos años del contagio. Actualmente, la sífilis no tratada es también una terrible enfermedad, aunque con lesiones menos espectaculares y un curso más lento, que mata a largo plazo. Las enfermedades, como todas las cosas vivas, evolucionan. Todo cambia. 

Pero si que tal vez debamos ser más cautos en la atribución del origen americano de la sífilis que hasta ahora creíamos a pies juntillas. Habrá que esperar nuevos datos para estar seguros de el tan debatido origen de la enfermedad. 


Bibliografía

Kerttu Majander et al.: Ancient Bacterial Genomes Reveal a High Diversity of Treponema pallidum Strains in Early Modern Europe. Current Biology, 13. August 2020. Doi: 10.1016/j.cub.2020.07.058


jueves, 1 de octubre de 2020

miércoles, 30 de septiembre de 2020

Del Triclinium a la Clínica

 




Triclinio de verano

Casa del Efebo. Yacimiento de Pompeya
        Campania (Itlia)   


En las ruinas de Pompeya se encuentra la casa del Efebo. Sus jardines estaban dotados con este magnífico triclinio de verano, para cenar al aire libre. Está decorado con pinturas murales con escenas de caza. 



Pintura romana representando un triclinio con sus comensales. 


Un triclinio (del latín, triclinium y plural, triclinia y ésta del griego τρικλίνιον, triklinion, de τρι-, tri-, "tres", y κλίνη, klinē, era una estancia destinada a comedor, que estaba dotada por tres "divanes" o "camas" en las que se reclinaban los comensales sobre el lado izquierdo, sobre cojines, para comer. Se solían usar tres klinai (camas) dispuestos alrededor de una mesa baja normalmente cuadrada, en tres de sus lados, en forma de U, dejando el cuarto despejado para permitir acercarse a los sirvientes que trían los platos y manjares desde la cocina. Esta zona libre también era útil para diversos bailes y espectáculos, o para que alguno de los comensales saliera a recitar sus poemas u efectuara cualquier otro tipo de actuación. Esta manera de comer reclinado era la habitual en el mundo griego y romano. 



Reconstrucción de un triclinio romano. Museo de Zaragoza. 


El kline ya era utilizado por los antiguos griegos a finales del s. VII a.C. Eran muebles de forma rectangular, y se apoyaban sobre cuatro patas, dos de las cuales podían ser más largas que las otras, y en ocasiones podían tener un apoyabrazos o una cabecera. El armazón del diván estaba recubierta de tela y se colocaban diferentes cojines cerca del brazo o apoyabrazos, lo que hacía del kline un mueble muy adecuado para utilizar en los symposia. También se han hallado representaciones de los kliné en cerámicas griegas y pinturas o relieves romanos. 



Relieves romanos mostrando damas recostadas en clinés,
disponiéndose a comer.

Dibujo de Kline y mesa de la Illustrated History of Furniture,
(del libro 
The Earliest to the Present Time por Frederick Litchfield, 1893)


De esta misma voz, κλίνη, klinē, derivan otras palabras como inclinar (ladear, torcer), reclinar (literalmente inclinar hacia atrás), declinar (inclinar alejando, desviarse) y otros derivados como reclinatorio (mueble para inclinarse, arrodillarse). 

El término griego cline (κλινειν) que significa "inclinación", da el derivado κλίνη, que significa cama o lecho. De ahí que eln la Grecia antigua se denominaba  κλινικη Τεχνη (kliniké techne) al arte médico que prescribía reglas para la curación de los enfermos encamados y κλινικός ιατρός (klinikós iatrós) al médico que iba a visitar a los enfermos a la cabecera de la cama. Posteriormente, se tomó la palabra latina clinicus para designar la enseñanza práctica a la cabecera del enfermo, para diferenciarla de las clases y diálogos meramente teóricos de la eseñanza universitaria de la época.

Desde el latín, y a través del francés, la voz clínica ha pasado a los idiomas modernos. Por eso llamamos clínica a la enseñanza práctica de la medicina, hospitales clínicos a los hospitales universitarios donde se imparte esta enseñanza, y médicos clínicos a los que imparten labores docentes.


Entrada a la Mayo Clinic, un prestigioso centro médico de EEUU


Sin embargo, hay algunos matices. En alemán se llama Klinikum al hospital universitario y Klinik a cualquier hospital. En inglés se llama clinic a los consultorios o ambulatorios, donde acuden precisamente los pacientes que no están encamados. Y en español se llama clínica preferentemente a los hospitales privados. En cuanto a la palabra policlínica se aplicaba primero a los establecimientos de carácter municipal (del griego πόλις, polis, ciudad), pero como que estas policlínicas estaban atendidas por muchos especialistas, se tomó la palabra en el sentido de "establecimiento privado con distintas especialidades médicas y quirúrgicas", como si la palabra derivara de πολύ, poli, mucho. Cosas de la etimología.

La evolución de la palabra hizo que el adjetivo clínico se usara sobre todo para designar al ejercicio práctico de la medicina en contacto con los pacientes, con el fin de distinguirlo de las actividades docentes y otras profesiones médicas (analistas, radiólogos, anatomopatólogos, investigadores...). Esta nueva acepción, adoptada por influencia del inglés se aplica hoy a todo lo que tiene que ver con la observación directa de pacientes: ojo clínico, caso clínico, cuadro clínico, síntoma clínico... y también a disciplinas aplicadas a la práctica médica con pacientes: farmacología clínica, ensayo clínico, análisis clínicos.



Médico auscultando directamente a un paciente.  
Luis Jiménez Aranda: La visita al hospital, Museo del Prado, Madrid.


Incluso, según apunta Fernando Navarro, la palabra auscultación podría derivar de aus-klit-o (mantener inclinado el oído) por la característica postura que adoptaba el médico cuando inclinaba su cabeza para aplicar el oído a la espalda del enfermo, antes de que Laennec inventara el estetoscopio. De todos modos, la auscultación, como otros métodos de diagnóstico clásico es cada vez menos practicada por las actuales tendencias médicas.



Bibliografía

Navarro F. Parentescos insólitos del lenguaje. Ed del Prado. Madrid 2002.


Domus romana: 
   



Casa dos repuxos. Conúmbriga



martes, 29 de septiembre de 2020

Regaliz, un potencial asesino









Museo del 
Regaliz 
Giorgio Amarelli

Sala central. 
Rosano (Calabria). Italia. 




Recientemente ha aparecido en la prensa la noticia de que un hombre de 54 años ha muerto en Massachussets (EEUU) a causa de su exagerada afición al extracto de regaliz. El hombre, un trabajador de la construcción, había cambiado hacía poco más de dos semanas los caramelos de frutas que habitualmente consumía, por otros de extracto de regaliz negro, de los que consumía unos 60 gramos al día (una bolsa y media). Un día se desmayó mientras estaba almorzando en un restaurante de comida rápida, y fue trasladado a un hospital cercano, pero aunque respondió en principio a las maniobras de reanimación, murió al día siguiente. 

Según un artículo publicado en el New England Journal of Medecine, el exceso de regaliz puede activar los receptores mineralocorticoides, alterando el eje renina-angiotensina y provocando retención de sodio y agua, pérdida de potasio acompañada de hipertensión, edema e hipokaliemia (bajo nivel de potasio en sangre), y en casos aislados, mioglobinuria. El desequilibrio entre el sodio y el potasio puede producir un estrés a nivel de los túbulos renales, subiendo el nivel de sodio y bajando el potasio. Esto se traduce clínicamente por contracciones involuntarias en la musculatura. Especialmente peligroso es a nivel de la musculatura cardíaca, ya que puede sufrir arritmias e incluso, como sucedió en este caso, paro cardíaco. La tensión arterial puede aumentar considerablemente. En el caso que comentamos, los médicos del hospital donde fue atendido encontraron un bajo nivel de potasio en la sangre del inmoderado consumidor de regaliz. 




Carteles publicitarios de extracto de regaliz de la primera mitad del s.XX 



El regaliz (Glycyrrhiza glabra L., Glycyrrhiza uralensis, gan cao) es una planta herbácea vivaz. Suele alcanzar cerca de un  metro de altura, y tiene raíces muy ramificadas, profundas y leñosas. Se cultiva en la zona mediterránea, Asia Menor y China. Su nombre botánico procede de la voz griega glykyrrhza, que significa "raíz dulce". En latín, la palabra pasó a liquiritia, probablemente en referencia a su "fluidez" o liquere, por la consistencia líquida del jugo concentrado de la raíz de la planta. Liquorice en inglés, Lakritze en alemán, liquirizia en italiano, réglisse en francés, regaliz en castellano o regalèssia en catalán. El nombre chino de la Glycyrrhiza uralensis, gan cao, significa "hierba dulce". 

La primera descripción botánica del regaliz que conocemos la realizó el alemán Bamberg en 1536 en Bamberg, y a partir de entonces se la designó como Glycyrrhiza radix bambergensis. Del regaliz se aprovecha el rizoma seco y troceado, así como el jarabe negro concentrado por ebullición. Su aroma intenso recuerda mucho al anís y al hinojo. El sabor del regaliz es sumamente dulce y aromático. Aparte de su uso como golosina, el regaliz se usa como planta medicinal. 

En la medicina china, se conoce su uso desde el s. II a.C. y ya aparece en la lista de plantas valiosas del Shennong Bencao Jing como sustancia fortalecedora de músculos y huesos, así como suavizante cutáneo y antídoto eficaz. Aunque también se advierte que puede provocar edemas si se abusaba de él. Los egipcios utilizaban las raíces de regaliz para las enfermedades de las vías respiratorias superiores (Papiro de Ebers, 1552 a.C.). Los griegos y romanos empleaban la raíz del regaliz para el asma, la tos, las úlceras cutáneas y para combatir la sensación de sed (Teofrasto de Eresos, Plinio el Viejo).  Dioscórides lo recomienda para el ardor de estómago. 

Hildegarda de Bingen (1098-1179) describió la acción de la planta medicinal en su herbario Physica de la siguiente forma:
"el regaliz posee un calor moderado y proporciona a los hombres una voz clara, no importa como se tome. Torna suave el pensamiento, aclara los ojos y ablanda el estómago para la digestión. Pero también es muy útil para los enfermos mentales cuando se toma con frecuencia, porque apaga la cólera que habita en su cerebro".
Las acciones medicinales del regaliz derivan de que contiene un 2-15% de saponinas triterpénicas, principalmente glicirricina en forma de mezcla de sales potásicas y cálcicas del ácido glicirricínico y 24-hidroxiglicirricina. 


La estructura química del Acido glicirricínico
se identificó plenamente en 1989


El ácido glicirricínico tiene un poder edulcorante de unas 50 veces el del azúcar de caña. La raíz del regaliz contiene asimismo numerosos glucósidos flavonoides como la liquiritina, que es la responsable de la acción espasmolítica. 

El regaliz puede usarse como expectorante con acción secretolítica y secretomotora para la tos y las inflamaciones de las vías respiratorias. También es útil en las úlceras gástricas, ya que estimula la producción de mucosa gástrica y la proliferación celular de la mucosa del estómago, así como cierta acción antibacteriana frente a Helicobacter pylori. 

Pero también tiene sus contraindicaciones: enfermedades hepáticas colestásicas, cirrosis hepática, hipertensión, hipopotasemia, insuficiencia renal grave y embarazo. Y ya hemos visto los problemas de la sobredosificación. Para evitarlos, la dosis diaria de regaliz no debe sobrepasar los 5-15 g de regaliz (equivalentes a 200-600 mg de glicirricina).



Otro cartel publicitario de extracto de regaliz 


A todos nos trae buenos recuerdos el regaliz. Recuerdos de infancia, en los que mordíamos los palos dulces o las barritas negras de sabor inolvidable. Recuerdos del patio de la escuela, o de cuando íbamos a las ferias. Pero debemos recordar siempre que su consumo debe ser moderado, ya que como vemos, la ingesta excesivo de extracto de regaliz puede traer consecuencias funestas.  Tomar 60 gramos de regaliz cada día durante dos semanas puede causar problemas del ritmo cardíaco. Pero incluso tomar pequeñas cantidades de regaliz puede elevar un poco la tensión arterial por lo que su ingesta se desaconseja totalmente a los hipertensos. 

Así pues, consumo responsable!


lunes, 28 de septiembre de 2020

La oreja de Adriano

 






Busto del emperador Adriano
(circa 130 d.C.)

Busto de mármol 
Museo Nacional de Arqueología. Nápoles. 




Contemplar este busto del emperador Adriano con coraza nos da una idea de la magnificencia del personaje. Pero al observarlo con detenimiento nos damos cuenta de una marcada arruga en diagonal en el lóbulo de la oreja. 

De momento puede parecernos un detalle sin importancia. Pero es un detalle que se repite en otros bustos y esculturas del emperador. Por lo tanto, es un detalle realista. 

Si nos fijamos bien, la arruga diagonal en el lóbulo de la oreja se trata de un detalle que podemos observar también en muchas personas vivas de nuestro entorno. El Dr. Petrakis, en 1980, estudiando diversos bustos de Adriano, llegó a la conclusión que el emperador presentaba en su oreja el llamado signo de Frank. 

Este signo había llamado la atención de un médico, el doctor Sander T. Frank, que lo estudió a fondo, viendo que era más frecuente en pacientes que sufrían o habían sufrido un angor pectoris. En un artículo publicado en 1973 en 'The New England Journal of Medicine' decía que se trataba de un “signo aural” como un indicador de que se sufría una enfermedad arterial o coronaria. Un año más tarde, Lichtein hizo una observación similar. 

De entrada, asociar una arruga de la piel con una enfermedad cardíaca, puede parecernos una superstición –como las leyendas asociadas con las líneas de las manos–, pero la hipótesis de Frank se basaba en observaciones reales. Este pliegue aparece cuando, debido a la obstrucción de las arterias por elementos como el colesterol, el riego sanguíneo no llega bien como las orejas, lo que puede producir falta de elasticidad, y por tanto mayor flaccidez de la piel, favoreciendo la aparición de este pliegue. 

El signo de Frank (como pronto se conoció a esta arruga) fue motivo de controversia, ya que no todos los médicos le concedían valor. Pero otros estudios le dan la razón. Es el caso del equipo del Departamento de Medicina del Centro Médico Baruch Padeh Poria de Israel, que han publicado sus resultados en la 'The American Journal of Medicine', (conocida en el argot médico como “revista verde”, por el color de su portada). Según la encuesta, realizada en 2017 por investigadores del Departamento de Medicina del Centro Médico Baruch Padeh Poria en Israel, existe una relación entre la presencia de esta línea y una mayor probabilidad de tener problemas coronarios.



El signo de Frank, en el lóbulo de la oreja


La investigación se llevó a cabo con 241 pacientes hospitalizados después de sufrir un infarto agudo. Esta marca física era visible en las orejas de 190 de ellos, es decir, un 78,8%. El grupo en el que ese signo se encontraba unido de manera aún más estrecha a los problemas vasculares era entre aquellos que habían padecido un accidente cerebrovascular. En concreto, un 88,6% presentaban esta línea en su lóbulo, una cifra que, en opinión de los autores del artículo, marca una diferencia estadísticamente significativa. El porcentaje disminuía algo (aunque permanecía alto) en los que habían sufrido un accidente vascular cerebral de pocos minutos (73'2%) 



Busto de Adriano. British Museum. Londres. 

Llegados a este punto, nos podemos preguntar que pasó con el emperador Adriano, que aparece con un manifiesto signo de Frank en muchos de sus bustos? Tras 20 años gobernando un amplio Imperio, Publios Helius Adrianus Augustus, que éste era su nombre completo comenzó a enfermar. Conocemos los detalles de su historia clínica por el la crónica de Dion Casio, un historiador que escribió 60 años más tarde. Adriano comenzó a presentar epistaxis, (hemorragias nasales) cada vez más frecuentes, y se hinchó considerablemente (edema), hasta el punto que según refiere Dion Casio se deprimió y "anhelaba la muerte". Estos datos, más bien escasos han llevado a plantear diversos diagnósticos: insuficiencia renal, insuficiencia cardíaca o síndrome de Rendu-Osler-Weber, también conocido como telangiectasia hemorrágica hereditaria, un trastorno genético raro de la proliferación anormal de vasos sanguíneos que conduce a hemorragias nasales abundantes y, en general, hemorragias en todo el cuerpo. Sus víctimas suelen tener una insuficiencia cardíaca de alto gasto por la mezcla de sangre aterial y venosa.

Así que su muerte, acontecida el 10 de julio de 138, a los 62 años, fue probablemente producida por una enfermedad del corazón. Tal vez su destino, que él buscaba en los astros, estaba ya anunciado por una pequeña arruga en el lóbulo de su oreja.

Quiero recordar a este gran emperador, con un poema que escribió a la muerte de su amado Antinoo, y que me gusta especialmente:  

Animula, vagula, blandula  

hospes comesque corporis 

quae nunc abibis in loca 

pallidula, rigida, nudula, 

nec, ut soles, dabis iocos…

 

(Pequeña alma mía, tierna y etérea 

huésped y compañera de mi cuerpo 

descenderás ahora a esos parajes 

pálidos, rígidos y desnudos, 

donde ya no harás los juegos que solías)

 


Estatua del emperador Adriano hallada en Sevilla



Bibliografía

Evrengül H, Dursunoglu D, Kaftan A, Soy M, Tanriverdi H, Zungur M et al. Bilateral diagonal earlobe crease and coronary artery disease: a significant association. Dermatology. 2004; 209 (4): 271-5.

Frank ST. Aural sign of coronary-artery disease. N Engl J Med. 1973; 289 (6): 327-28.

Lichstein E, Chadda KD, Naik D, Gupta PK. Diagonal earlobe crease: prevalence and implications as a coronary risk factor. N Engl J Med. 1974; 290 (11): 615-6.

Nazzal, S y cols. Diagonal Earlobe Crease (Frank's Sign): A Predictor of Cerebral Vascular Events. Am J Med. 2017, 130 (11), 1324-1324

Mark N, Buckley S, The Diagonal Earlobe Crease: Historical Trivia or a Useful Sign of Coronary Artery Disease? http://www.clinicalcorrelations.org/?p=4927

Petrakis NL, Diagonal Earlobe Creases, Type A Behavior and the Death of Emperor Hadrian. West J Med. Jan 1980; 132(1): 87–91.

Wagner RF, Reinfeld HB, Wagner KD, Gambino AT, Falco TA, Sokol JA et al. Ear-canal hair and the ear-lobe crease as predictors for coronary-artery disease. N Engl J Med. 1984; 311 (20): 1317-8.