viernes, 21 de julio de 2017

Alibert (I): un maestro frustrado




Constant-Joseph Desbordes

El barón J.L. Alibert, practicando 
la vacunación contra la viruela 
en el castillo de Liancourt 
(1820)

Oleo sobre lienzo
Museo de Asistencia Pública. Hospital de París. 



Jean-Louis Alibert (1768-1837) es considerado el Padre de la Dermatología Francesa y en cierto modo, universal. En todo caso fue uno de los primeros dermatólogos y autor de una de las primeras clasificaciones de las enfermedades cutáneas. 

Nació el 2 de mayo de 1768 en Villefranche-d'Aveyron, en el Midi francés. Era el cuarto hijo de ocho hermanos. 

Jean-Louis se escolarizó en el colegio de Villefranche, donde los Hermanos de las Escuelas Cristianas impartían una formación religiosa y una educación fundamentalmente literaria. 

Influído por esta educación, Alibert creyó sentir la vocación religiosa por lo que ingresó en el noviciado de los Hermanos de la Doctrina Cristiana de Toulouse, adquiriendo una sólida formación en latín y en griego. Tras terminar sus estudios regresó a la escuela de Villefranche para enseñar en el mismo colegio en el que había iniciado sus estudios. Pero la irrupción de la Revolución Francesa, al abolir todas las órdenes religiosas, truncó su incipiente carrera eclesiástica. 

Alibert se reintegró entonces a la vida civil. Poco después se dirigió a Burdeos, donde es seleccionado para ir a estudiar a la nueva Escuela Normal que se acababa de crear en París (decreto del 9 Brumario del año III, es decir 30 de octubre de 1794). 

En 1795 pues, Alibert llegó a París. Tenía 25 años. La Escuela contaba con destacados profesores ( Laplace, Lagrange, Monge, Daubenton, Berthollet). Alibert tuvo pues una notable y sólida formación en ciencias. 

Durante este período, conoce a Cabanis, que influyó considerablemente sobre el pensamiento del joven estudiante. Cabanis lo introduce  en los ambientes intelectuales de la capital, especialmente en el salon de Mme. Hélvetius en Auteuil, donde conocerá a Sieyès y a Pinel, su futuro profesor de Medicina. 

La Escuela Normal se clausuraba poco después. Las perspectivas de dedicarse a la enseñanza volvieron a quebrarse una vez más. Tal vez influído por Pinel decide estudiar Medicina. Sin embargo, las facultades y otras organizaciones médicas vinculadas al antiguo régimen habían sido clausuradas en 1792. La urgente necesidad de disponer de cirujanos en los ejércitos revolucionarios obliga a reanudar la enseñanza de la medicina tres años más tarde. Así, Alibert pudo matricularse en la facultad parisina, donde pronto se destacó entre sus compañeros. Asiste en el Hôpital de la Charité a las lecciones de clínica médica de Corvisart, y a la clínica quirúrgica de Alexis Boyer. Pero sobre todo sigue las enseñanzas de Philippe Pinel en el Hospice de Bicêtre y más tarde en la Salpêtrière.

Los intereses médicos de Alibert eran múltiples: investigación terapéutica, investigación botánica, trabajos sobre electricidad. A esto se añadía su afición por traducir poemas latinos: Alibert no abandonó nunca del todo a las Letras. A título anecdótico, cabe reseñar que la única calificación baja que obtuvo fue precisamente en la asignatura de Patología externa. En 1800 se licenció y bajo la dirección de Pinel preparó intensamente su tesis, sobre fiebres perniciosas intermitentes. 

En 1801 llega al Hospital de Saint-Louis como médico adjunto. Un año más tarde será nombrado médico titular. Allí va a desarrollar toda su carrera hospitalaria.


jueves, 20 de julio de 2017

Experimentos japoneses en humanos durante la II Guerra Mundial






Shiro Ishii realizando
 una vivisección

Fotografía de archivo



Durante la II Guerra Chino-Japonesa (1937-1945) Japón desarrolló un ambicioso programa de armas químicas y biológicas (a pesar de que tras la I Guerra Mundial habían sido expresamente prohibidas por el Protocolo de Ginebra en 1925), para lo que realizó múltiples experimentos en seres humanos.

Siguiendo en cierto modo los planteamientos de los nazis, el Ejército Imperial Japonés creó una serie de unidades de investigación médica, dirigidas por el general Shiro Ishii. En estas unidades tuvieron lugar escalofriantes experimentos en prisioneros de guerra, presos políticos, discapacitados y enfermos mentales, en los que se calcula que fueron asesinadas unas 10.000 personas.

Oficiales japoneses de la Unidad 731
Una buena parte de las investigaciones consistieron en inocular microorganismos productores de cólera, tifus, difteria, botulismo, carbunco, brucelosis, disentería o sífilis. Muchos experimentos estaban más cerca de la tortura que de la investigación: inyección intrarrenal de orina de caballo o agua de mar;  inyección intravascular de aire para provocar embolias; experimentos de congelación; introducción de prisioneros en máquinas centrífugas para calcular el tiempo de supervivencia… La investigación de los efectos de las radiaciones sobre la piel y el organismo humano ocupó un lugar preeminente.

Mención aparte merecen las vivisecciones, sin anestesia alguna, para ver el funcionamiento de los órganos en directo, mientras se asistía a los terribles gritos de la víctima.

A diferencia de los nazis no parece que los japoneses tuviesen un plan de genocidio planificado, pero lo que es seguro ers que practicaron crímenes en masa.

El general Shiro Ishii
El principal responsable del programa “de investigación médica” fue Shiro Ishii, que alcanzaría el grado de general, que comenzó sus experimentos durante la invasión de Manchuria en 1932. Más tarde estableció diversos “centros de investigación” en China. Entre todos ellos se hizo tristemente famosa la Unidad 731, base de 6 Km2 radicada en Pingfang.

En las Unidades se investigaba sobre la guerra bacteriológica; diversos tipos de bombas; se cultivaban pulgas para la transmisión de enfermedades y se realizaba el almacenamiento de agentes patógenos (cólera, tifus, carbunco…). Uno de los estudios preeminentes era la manera de diseminar agentes patógenos para producir epidemias.

Shiro Ishii realizando una vivisección

En cuanto a los ensayos efectuados con los prisioneros podemos destacar:

·      Prácticas de Cirugía. Los cirujanos aprendían las intervenciones quirúrgicas con prisioneros sanos. Las operaciones eran meras prácticas y se realizaban apendicectomías, extracción de balas, amputaciones, con la finalidad de adquirir práctica quirúrgica. También se ensayaban nuevas prácticas quirúrgicas y se realizaron repetidas vivisecciones.

· Experimentos de diseminación de enfermedades, previa colocación de gérmenes en la ropa, comida o mediante pulgas infectadas. Se investigó también con bombas que expandían esporas de carbunco.

·      Experimentos con gases tóxicos (iperita, lewisita, gas mostaza) cuya acción se comprobaba sobre los prisioneros.

· Experimentación con drogas (heroína, opio, anfetaminas, agentes psicotrópicos)


Mano de un prisionero de la Unidad 731
sometida a la acción de agentes vesicantes


Bibliografía

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Sharav VH. Human Experiments: A Chronology of Human Research. [consultado: 29-09-2010]. Disponible en: http://www.ahrp.org/history/chronology.php.

miércoles, 19 de julio de 2017

La oferta peligrosa







Ramón Manchón

La oferta peligrosa
(1927)

Cartel (papel impreso)




La concienciación de que era necesario emprender campañas para frenar la progresión de las enfermedades venéreas comienza a tomar impulso a partir de 1920. En el Dispensario Azúa de Madrid a partir de 1924 se realizan conferencias sobre Venereología a cargo de los médicos del servicio, con la participación de algunas personalidades extranjeras. Poco después con la inauguración del Dispensario Martínez Anido (1928) se emprenden las actividades de propaganda antivenérea de manera organizada. En este dispensario, bajo la dirección de Julio Bravo Sanfeliu (1894-1986), dermatólogo y formado en varios países europeos y en los Estados Unidos, se centralizaron todos los asuntos referentes a la propaganda de la lucha antivenérea. En 1929, la oficina había editado y repartido 18.000 carteles y había realizado una exposición con carteles de otros países. Se produjo así mismo la película La terrible lección, un documental de ficción para prevenir del peligro de la sífilis. Estos antecedentes influyeron de forma decisiva para que la República Española creara en 1931, una Sección de Higiene Social y Propaganda en la Dirección General de Sanidad.


Julio Bravo
Sin embargo, el Comité Ejecutivo Antivenéreo había editado anteriormente carteles referentes a la lucha antivenérea. En 1927, se convocó un concurso de carteles para seleccionar los más adecuados. Obtuvieron premio los carteles Detrás de la cortina de la ilusión, La oferta peligrosa y Ciego de amor que advertían de los peligros de la prostitución, ya que en la época se consideraba a la prostitución como la única fuente transmisora de estas infecciones. 

El cartel La oferta peligrosa tiene unas ciertas influencias modernistas. Muestra a una mujer - sin duda una prostituta - muy maquillada y con una sonrisa algo forzada que sostiene en su mano una rosa (símbolo del efímero placer que ofrece). Lleva una serpiente enroscada en su cuerpo, como representación de la sífilis que se ha apoderado de ella y que va a transmitir. La mujer engaña pues a través de su belleza para conducir a los hombres a una muerte segura.  A su espalda aparece la muerte, triste consecuencia de su ofrecimiento. 

Las imágenes de estos carteles establecían una conexión entre la transmisión de las enfermedades venéreas y la mujer fatal, la prostituta peligrosa. Más adelante estos carteles modificaron sus temáticas, presentando a las esposas y a los niños como víctimas inocentes de las “conductas irresponsables” de esposos adúlteros. 

Durante 1928, se continuaron editando carteles cuyo texto y composición eran obra de Julio Bravo: Un caballero español, No vivas en la obscuridad, Tu salud no es solo tuya, ¿Quieres aumentar tus ingresos?, La sonrisa es una fuerza y España necesita hombres sanos y fuertes; todos ellos con el siguiente texto a pie del cartel: 

Si padeces, o sospechas padecer, de una enfermedad venérea, acude inmediatamente a un médico especialista de competencia y honorabilidad reconocidas y, si no tienes recursos, ten presente que el Estado no te abandona. El Dispensario Azua, Segovia, 4, y el Dispensario Martínez Anido, Sandoval, 5, son instituciones modelo en su género y, a expensas del Estado, encontrarás en ellos asistencia médica gratuita. 

El cartelismo sanitario tenía así una añadida publicidad ideológica y moral. Julio Bravo se había formado en Estados Unidos, donde la propaganda de las enfermedades de transmisión sexual había alcanzado un gran desarrollo y donde las campañas por el autocontrol de la sexualidad masculina eran entendidas como un deber moral y patriótico. No se trataba pues solamente de evitar la propagación de la sífilis sino en reafirmar la responsabilidad del varón y su obligación de cuidar de la familia, la sociedad y la raza. Esto es especialmente evidente en el cartel Tu salud no es solo tuya, donde se mostraba a la esposa y al niño, las posibles víctimas inocentes de una conducta irresponsable. Lo mismo puede decirse de la película La terrible lección, de un marcado tono moralista. El remordimiento y los escrúpulos morales eran aprovechados para sembrar el temor al contagio y a sus nefastas consecuencias. 

Los carteles, tomaron también tintes nacionalistas cultivando tópicos genuinamente españoles, como el del caballero español, al que se le pide: “Esfuérzate por hacerte digno de ese título sin par”, “respeta a la mujer como a tu hermana”. 

La salud se planteaba también como una inversión. Se realizaban también advertencias y consejos de tipo económico: “Aumenta el rendimiento de tu organismo”, “coloca tu dinero en salud y cobrarás buenos dividendos”; así como alusiones a actividades que facilitaran la abstención sexual: “Alterna tu trabajo con el recreo al aire libre”, “Afíliate a un club deportivo”, enmarcados en una valoración del vigor y la fortaleza física: “Hazte fuerte”, “el triunfo, tarde o temprano, es de los fuertes”. El autocontrol, las diversiones puras y honestas y la educación física eran las bases en las que descansaba la abstención sexual. Se insistía en estos nuevos valores que trataban de romper la doble moral sexual que permitía un comportamiento sexual diferente para cada sexo. 

Estas nuevos posicionamientos morales, defendidos por los abolicionistas, eran  también apoyadas por los sectores feministas. En 1929, en el ciclo de conferencias de profilaxis venérea en el Dispensario Martínez Anido, Clara Campoamor decía: 

En este programa nada puede igualar a la acción del médico, no solamente porque posee una base científica que ha de servirle para el mejor desarrollo de su gestión, sino porque el médico hace mal, cuando en general se atiene exclusivamente a difundir los peligros de índole sanitaria, apartándose de aquellas nociones de responsabilidad moral que no son opuestas en nada a sus exposiciones científicas y que son necesariamente, en cambio, el complemento para que la juventud a quien van dirigidas, comprenda que hay algo más que el derecho a ser sano, que hay también el derecho a ser puro. 

La campaña también luchaba contra el intrusismo médico, muy extendido en aquel momento. Era frecuente encontrarse con curanderos, charlatanes y vendedores de fórmulas milagrosas. Las prácticas de autocuración estaban también muy extendidas. El cartelismo sanitario advertía de esos peligros colaterales, con diversos mensajes: “No es la enfermedad la que mata, sino la ignorancia”, “no pidas consejo sobre tu enfermedad a personas ajenas a la medicina” y “no pretendas curarte ti mismo con depurativos de la sangre”. 

La composición de los carteles, obra de Julio Bravo, seguía el estilo figurativo y en general tenía un escaso interés artístico. En 1929, la oficina había editado y repartido 18.000 carteles, algunos de ellos diseñados por el propio Julio Bravo, y había realizado una exposición con carteles de otros países. 

El objetivo de los carteles de la Lucha Antivenérea era aumentar la demanda de estos servicios por parte de la población, ya que estaban muy infrautilizados. Aparte del importante papel que jugaba la vergüenza y el evitar los comentarios ajenos, los Servicios Antivenéreos seguían siendo relacionados indisociablemente con la prostitución por lo que la población se resistía a acudir a ellos. 




martes, 18 de julio de 2017

Lo que nos enseñan los dientes de los neanderthales





Mandíbulas de Homo neandartalensis 

Restos humanos
Institut Royal des Sciences Naturelles de Belgique
Bruselas



El hombre de Neanderthal corresponde al género Homo como los hombres actuales, con los que coexistió durante un cierto tiempo. Hizo su aparición en Eurasia hace unos 300.000 años y desapareció hace cerca de 30.000.

Recientemente se ha podido demostrar que los hombres de Neandertal cuidaban en cierto modo su dentadura y que ya realizaban manipulaciones sobre los dientes que con toda probabilidad presentaban procesos patológicos dolorosos. Las pruebas de estas prácticas "odontológicas" han sido publicadas en un reciente artículo publicado en la revista Bulletin of the International Association for Paleodontology 
el 28 de junio de 2017. 


Los autores de en este estudio son David Frayer, profesor emérito de antropología de la Universidad de Kansas, Joseph Gatti, un dentista de Pensilvania y Davorka Radovcic, conservadora del museo de Historia Natural de Croacia. El equipo de científicos analizó cuatro dientes de neandertales procedentes del yacimiento de Krapina (Croacia).  Los dientes estudiados procedían del lado izquierdo de la mandíbula de un individuo del que no se pudo determinar con seguridad el sexo. No disponían del hueso maxilar, por lo que tampoco pudieron determinar si el neanderthal sufría una infección en las encías. 

Las piezas dentarias fueron examinadas al microscopio para observar su desgaste, observando especialmente la dentina rayada y las fracturas del esmalte. 

Constataron así que el premolar y una muela del juicio habían sido desplazadas de su posición normal. También encontraron seis ranuras sobre estos dientes así como en los dos molares. Estas marcas sobre el esmalte dental indicaban que el neanderthal usaba algún objeto (como un palito, un fragmento de hueso o de raíz, usado a modo de mondadientes) para intentar aliviar sus molestias, probablemente causadas por la inclusión de una pieza dentaria. Es lo que haría un hombre moderno en la misma situación. El tipo de marcas sobre el premolar y la muela del juicio permiten suponer que este individuo intentaba extraer la pieza causante del dolor. Pudieron observar así la presencia de ranuras como consecuencia del uso de palillos usados como mondadientes, por lo que parece que los neandertales ya practicaban ciertos cuidados dentales. 

El mismo equipo de investigadores habían ya descubierto en el yacimiento de Krapina una factoría de fabricación de joyería. Ambos trabajos demuestran según el Prof. Frayer la capacidad de estos primos de los humanos desaparecidos hace 38.000 años para modificar su entorno usando instrumentos. Recientemente (abril de 2017) Francesco d'Errico paleontólogo de la Universidad de Burdeos encontró un hueso de pájaro grabado (antigüedad estimada de 40.000 años) lo que permite pensar que los neandertales tenían también sentido de la estética. 

Otro equipo de investigadores de la Universidad de Adelaida (Australia) examinó las piezas dentales de neanderthales procedentes de la cueva de El Sidrón (Asturias, España) y Spy (Bélgica). Los resultados del estudio se publicaron en la revista  Nature Los restos estaban datados entre 42.000 y 50.000 años. Un joven adulto de El Sidrón presentaba un absceso maxilar todavía visible.  El examen de su sarro demostró la presencia de Enterocytozoon bieneusi, un parásito intestinal que produce intensas diarreas. Este individuo se trataba comiendo yemas de sauce, que contiene salicina, metabolizada en el hígado en ácido salicílico, que es a lo que los hombres actuales llamamos Aspirina. En su sarro dental también se encontraron trazas del hongo Penicillium, productor natural de penicilina. 


Maxilar superior del neanderthal de la cueva del Sidrón


Así que al parecer los neanderthales conocían bien las virtudes curativas de algunas plantas y que recurrían a ellas para medicarse. Según un análisis de ADN publicado por la revista Naturwissenschaften se ha demostrado que tomaban por ejemplo manzanilla (Matricaria camomilla) o aquilea (Achillea millefolium) plantas de reputadas virtudes medicinales. El mismo estudio ha podido obtener el genoma casi completo de Methanobrevibacter oralis, germen que puede provocar parodontitis (inflamación de las encías y del tejido óseo). Hasta ahora no se había conseguido la secuenciación de un ADN tan antiguo (más de 48.000 años).

En cuanto a la alimentación parece ser que se componía fundamentalmente de setas, piñones, bayas y musgos, más que de caza, como corresponde a su entorno, ya que habitaban en los bosques. 





lunes, 17 de julio de 2017

Roosevelt: Melanoma o queratosis seborreica?







Conferencia de Yalta
(1945)

Fotografía
Museo de Cultura. Yalta.



En el curso de la historia es habitual que los líderes políticos oculten a la opinión pública las enfermedades que padecen. Estar enfermo es una debilidad y los personajes públicos no pueden dar muestras de tal debilidad. En los Estados Unidos este fue el caso por ejemplo de John F Kennedy, que padecía un síndrome de Addison, que no trascendió, o del presidente Woodrow Wilson que tuvo un ataque de parálisis durante su segundo mandato que fue ocultado cuidadosamente en aquel momento a la opinión pública. De hecho, mientras el presidente yacía en la cama, su esposa se hizo cargo en secreto de sus funciones, un período que se conoció como "Administración".  

El presidente Franklin Delano Roosevelt (1882 - 1945) que presidió los Estados Unidos desde 1932 hasta su muerte en 1945, era también un líder que mantuvo sus problemas médicos al margen de la atención pública. Aunque el público sabía que se había quedado paralítico en su juventud como consecuencia de una poliomielitis (1921), Roosevelt siempre disimuló su debilidad. Se evitaba publicar fotografías usando su silla de ruedas, y posaba como si estuviera de pie usando aparatos que lo mantenían en posición vertical. En la actualidad, algunos autores especulan que Roosevelt también ocultó un posible melanoma, que incluso podría haber sido la causa de su muerte. 

En la famosa fotografía oficial de la conferencia de Yalta, en la que se reunieron los gobernantes de las tres potencias vencedoras en la II Guerra Mundial (Churchill, Roosevelt y Stalin), el presidente norteamericano aparece con una cicatriz sobre la ceja izquierda.



En el momento en el que se tomó esta foto,  el presidente Roosevelt había perdido casi 14 kilos y dos meses después falleció. La mayoría de historiadores señalan que el delicado estado del presidente Roosevelt influyó en el resultado de la negociación de Yalta, en la que se adoptaron las decisiones de geopolítica más importantes de la historia del s. XX. Muchos creen que si el presidente americano hubiera estado en plena forma no hubiera cedido fácilmente a las presiones de Stalin. Naturalmente esto es una pura especulación, aunque coincide con la opinión de Churchill en su libro La Segunda Guerra Mundial




En aquel momento ninguna fuente histórica hizo referencia al posible melanoma del presidente, aunque hay que decir que el conocimiento de este tumor a mediados del siglo pasado era relativamente escaso. Fue en 1979 cuando el Dr. Goldsmith planteó la hipótesis de que Roosevelt padecía de melanoma y que éste podría haber sido la causa real de su muerte. 

La mancha negruzca había aparecido sobre la ceja de Roosevelt en los últimos años de vida pero debió ser extirpada y ya no se ve en las fotos de los últimos meses. El secreto se impuso sobre esta intervención y se carece de testimonios sobre ella. Evidentemente tampoco tenemos estudios anatomopatológicos que precisen el diagnóstico correcto de la lesión cutánea.





La única información de que disponemos son las fotografías de la cara del Presidente, que muestran la evolución de la mancha melánica. En 2009 el dermatólogo norteamericano A. Bernard Ackerman publicó en la prestigiosa revista médica Archives of Dermatology un detallado estudio retrospectivo de todas las fotografías y expresó su opinión de que la mancha que aparece en dichas fotos podía corresponder a un melanoma, aunque había que contemplar como diagnósticos diferenciales el léntigo solar y la queratosis seborreica reticulada. 




El periodista Fettman y el neurólogo Lomazow están convencidos de que Roosevelt murió a consecuencia de un melanoma. Según ellos en 1945 podrían haber ya algunas metástasis del tumor, ya que sostienen que el presidente padecía una hemianopsia (pérdida de visión de una mitad) al final de su vida, lo que podría explicarse por la presencia de metástasis cerebrales, de una masa tumoral en el cerebro. El 1 de marzo de 1945, Roosevelt leyó un discurso en el Congreso, en el que dio cuenta de su reunión con Churchill y Stalin en Yalta. Durante el discurso, el presidente parecía confundido. Se saltó palabras y frases en el discurso que tenía preparado, improvisó algunos pasajes y repitió párrafos enteros. Fettman y Lomazow han comparado el texto de este discurso y un video de su lectura: su conclusión es que se saltaba partes del lado izquierdo del texto. También encontraron un comportamiento similar en un comunicado que leyó para los corresponsales de los noticiarios. Probablemente tenía un tumor en el cerebro. La hipótesis del cáncer es pues muy verosímil. 
Roosevelt en 1942. En la foto puede observarse que la lesión ya ha sido extirpada 

Otros datos refuerzan esta hipótesis. Roosevelt visitó en secreto en los últimos meses de su vida a por lo menos dos médicos especialistas en cáncer. Y la importante pérdida de peso (14 kg), es poco probable que fuera solamente consecuencia de la dieta, como se dijo en su día.    

Roosvelt murió a consecuencia de una hemorragia cerebral el 12 de abril de 1945. Su hipertensión y su insuficiencia cardíaca congestiva también se habían mantenido en secreto, aunque eran conocidas por su médico, el Dr. Howard G. Bruenn cardiólogo de la Universidad de Columbia y médico de la Marina, desde 1944. Poco antes de morir se registró una presión arterial de 300/190 y Bruenn lo interpretó como un fulminante ataque cardíaco. 

Algunos creen que la hemorragia podría haber sido causada por las metástasis del melanoma. No es descabellado pensarlo, aunque quedará como una mera hipótesis, como un misterio más que permanecerá - como tantos otros - en la niebla de la historia.  

Conferencia de Yalta. El fin de la pesadilla.





Bibliografía 

Ackerman AB, Lomazow S. An inquiry into the nature of the pigmented lesion above Franlkin Delano Roosevelt’s Lefth eyebrow. Arch Dermatolo. 2008; 144(4): 529-532
Altman LK. For F.D.R. Sleuths, New Focus on an Odd Spot. The New York Times. En: http://www.nytimes.com/2010/01/05/health/05docs.html?_r=0
De Benito V. El blog de piel Euro Melanoma en Cantabria y Roosevelt. http://dermatologodebenito.es/euro-melanoma-en-cantabria-y-roosevelt/
Ferttman E, Lomazow S. Deadly secreto de FDR. Amazon 2010
Goldsmith HS. Unanswered mysteries in the death of Franklin D. Roosevelt. Surg Gynecol Obstet. 1979 Dec;149(6):899-908