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Henrika Šantel La química (Retrato de Ana Mayer Kansky, la primera mujer química) (1932) Óleo sobre lienzo 100 x 80 cm GoriŠka Museum. Castillo de Kromberk (Eslovenia) |
En una entrada anterior comentábamos algunos ejemplos de investigaciones de los s. XVII y XIX en los que la serendipia había contribuído a resultados imprevistos. Hoy aportaremos algunos ejemplos de serendipia en investigaciones realizadas durante el s. XX.
Dicumarol y anticoagulantes
La enfermedad del trébol dulce del ganado se descubrió en la década de 1920, pero su causa era un misterio. En 1933, Ed Carson, un granjero de Wisconsin, estaba preocupado porque sus vacas se estaban desangrando hasta morir. El sagaz veterinario Frank Schofield se fijó en que las reses morían tras haber sido alimentadas con heno de trébol de olor enmohecido. Pidió ayuda entonces a Karl Paul Link, un químico agrícola, cuyos experimentos con varios colegas demostraron que el proceso de descomposición en el alimento producía dicumarol, una sustancia que interfiere con la síntesis de vitamina K y protrombina, esenciales para la coagulación de la sangre: de ahí el sangrado fatal. Link, junto con Mark Arnold Stahmann, cristalizó el compuesto y lo llamó Warfarin (Wisconsin Alumni Research Foundation) Finalmente, esta observación accidental en el ganado condujo al uso de la warfarina como anticoagulante para tratar los trastornos tromboembólicos humanos.
Posteriormente, la warfarina también se usó como potente raticida, ya que las ratas mueren desangradas tras rasguños y heridas.
Penicilina
En 1928, mientras trabajaba en la gripe, Alexander Fleming se fue de vacaciones durante dos semanas. Una placa de Petri que contenía un cultivo de estafilococos se dejó descuidado sobre una mesa del laboratorio. Cuando regresó, descubrió que una espora de moho Penicillium se había introducido accidentalmente en el medio, quizás a través de una ventana.
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Alexander Fleming, descubridor de la penicilina. |
Observó una zona clara donde el moho había creado un círculo libre de estafilococos. Fleming descubrió que la sustancia antibacteriana fue producida solo por una cepa específica de Penicillium – Penicillium notatum– y nombró al principio activo penicilina. Su artículo publicado en el British Journal of Experimental Pathology (junio de 1929) no fue escuchado. Aunque sugirió repetidamente su posible valor para el tratamiento de infecciones en el hombre, no fue sino hasta 1940 que Howard Florey con Ernst Boris Chain y Edward Abraham intentaron purificar y concentrar la penicilina,
“no con la esperanza de encontrar alguna nueva droga quimioterapéutica antibacteriana, sino para aislar una enzima que esperábamos [inactivara un químico] común en la superficie de muchas bacterias patógenas”.
Después de probar en ratones y luego en humanos, se estableció su eficacia antibacteriana.
“La naturaleza hace penicilina, la acabo de encontrar; uno a veces encuentra lo que no busca”,
comentó Fleming.
Años después, Chain reafirmó la serendipia:
“Que la penicilina pudiera tener un uso práctico en medicina no se nos pasó por la cabeza cuando empezamos a trabajar en ella…”La penicilina finalmente fue cristalizada por Dorothy Mary Crowfoot Hodgkin (1910-1994) en 1945; recibió el Premio Nobel de Química en 1964.
El Premio Nobel de Fisiología o Medicina de 1945 había ya sido otorgado conjuntamente a Sir Alexander Fleming, Ernst Boris Chain y Sir Howard Walter Florey.
Imipramina como antidepresivo
El descubrimiento fortuito del efecto terapéutico de la imipramina en la depresión fue el resultado de la búsqueda de una sustancia similar a la clorpromazina para el tratamiento de la esquizofrenia.
En 1956, Roland Kuhn, un psiquiatra suizo, sugirió la prueba de G 22355 (clorhidrato de imipramina), que se parecía a la clorpromazina. Demostró ser ineficaz en la esquizofrenia. No obstante, Kuhn lo probó en tres pacientes con “disposición depresiva vital” y sus síntomas mejoraron. Además, en los tres pacientes cuando se detuvo el tratamiento, los síntomas recayeron; esto se revirtió con la reanudación de la medicación. Los antidepresivos tricíclicos florecieron a pesar de sus comienzos fortuitos. Kuhn afirmó con cierta inmodestia que el "azar" y la "buena fortuna" eran solo factores contribuyentes.
Helicobacter pylori
En 1981, Robin Warren, un patólogo australiano, encontró bacterias en forma de espiral en pacientes con signos de gastritis. Barry Marshall se enteró de los hallazgos de Warren y trató de cultivar la bacteria, con poco éxito. Durante las vacaciones de Pascua de 1982, olvidaron las placas de agar en la incubadora por error. A la vuelta de las vacaciones encontraron que las placas se habían llenado de colonias de la bacteria espiral que Warren había observado.
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Robin Warren, descubridor del Helicobacter pylori. |
Esta nueva bacteria asociada con las úlceras pépticas se denominó Helicobacter pylori. Inicialmente, los hallazgos no fueron aceptados y Marshall, frustrado, informó:
"Me di cuenta de que había de comprobarlo en un modelo humano y decidí usarlo en mí mismo".
Así que Marshall se bebió un cultivo de Helicobacter para demostrar que eran bacterias patógenas. En cuanto tuvo sintomatología, se sometió a una biopsia gastroscópica,
“los resultados muestran colonias de Helicobacter y lesiones histológicas típicas en mi estómago. Este se convirtió en uno de los eventos fortuitos que cambiaron mi vida”.
Se recuperó y dijo:
“Aparentemente, yo mismo había erradicado el Helicobacter, sin antibióticos, sin tratamiento”.
Para los pacientes prescribió un curso de dos semanas de antibióticos y bismuto; las bacterias fueron erradicadas y sus síntomas desaparecieron.
Lo que comenzó como un hallazgo aparentemente fortuito de Warren se persiguió científicamente y demostró el papel causal de H. pylori. El Premio Nobel de Fisiología o Medicina 2005 fue otorgado conjuntamente a Barry J. Marshall y J. Robin Warren.
Minoxidil
Los orígenes del minoxidil como fármaco se remontan a 1979, cuando se descubrió que el compuesto era un potente vasodilatador indicado para pacientes con problemas renales resistentes a otros medicamentos. Pero durante su uso clínico, en 1971 Charles A. Chidsey, profesor de medicina en la Universidad de Colorado, percibió que los pacientes experimentaban un aumento del vello corporal y de la barba en hombres e incluso podía aparecer una hipertricosis en mujeres.
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El dermatólogo Guinter Kahn |
Este efecto secundario inesperado motivó que Charles Chidsey, el dermatólogo Guinter Kahn y Paul J. Grant empezaron a investigar su uso para el tratamiento de la calvicie, con aceptables resultados. En los años 80 se empezó a comercializar en Estados Unidos una solución tópica con minoxidil al 2% y desde entonces ha sido usado como tratamiento en las alopecias. En 1998, la FDA finalmente aprobó el fármaco para el tratamiento de la calvicie androgénica en hombres.
En 1997 otro medicamento, finasteride, que se usaba para tratar el cáncer de próstata, se demostró también activo frente a la alopecia y fue reconocido por la FDA para esta indicación.
Viagra
El sildenafilo es un vasodilatador que se estaba estudiando para el tratamiento de la angina de pecho. En los ensayos clínicos se observó que en lugar de aliviar el dolor anginoso, se observó que la droga inducía erecciones peneanas involuntarias en algunos pacientes.
Chris Wayman realizó experimentos in vitro, comprobando que sildenafilo tenía un efecto vasodilatador en los vasos sanguíneos de los cuerpos cavernosos del pene, lo que se traducía efectivamente en los pacientes vivos como una erección.
En 1998, Pfizer comercializó los comprimidos de sildenafilo como Viagra®, convirtiéndose muy pronto en un tratamiento habitual para tratar la disfunción eréctil.
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Investigació i serendípia
II. El s. XX.
Henrika Šantel La química (Retrato de Ana Mayer Kansky, la primera mujer química) (1932) Óleo sobre lienzo 100 x 80 cm GoriŠka Museum. Castillo de Kromberk (Eslovenia) |
A una entrada anterior acomentàvem alguns exemples d'investigacions dels s. XVII i XIX en què la serendipitat havia contribuït a resultats imprevistos. Avui aportarem alguns exemples de serendipitat en investigacions realitzades durant el s. XX.
Dicumarol i anticoagulants
La malaltia del trèvol dolç del bestiar es va descobrir a la dècada de 1920, però la seva causa era un misteri. El 1933, Ed Carson, un granger de Wisconsin, estava preocupat perquè les seves vaques s'estaven dessagnant fins la mort. El sagaç veterinari Frank Schofield es va fixar que els caps de bestiar morien després d'haver estat alimentats amb fenc de trèvol d'olor florit. Llavors va demanar ajuda a Karl Paul Link, un químic agrícola, els experiments del qual, amb diversos col·legues, van demostrar que el procés de descomposició en l'aliment produïa dicumarol, una substància que interfereix amb la síntesi de vitamina K i protrombina, essencials per a la coagulació de la sang: d’aquí doncs el sagnat fatal. Link, juntament amb Mark Arnold Stahmann, va cristal·litzar el compost i ho va anomenar Warfarin (Wisconsin Alumni Research Foundation) Finalment, aquesta observació accidental en el bestiar va conduir a l'ús de la warfarina com a anticoagulant per tractar els trastorns tromboembòlics humans.
Posteriorment, la warfarina també es va utilitzar com a potent raticida, ja que les rates moren dessagnades després d'esgarrinxades i ferides.
Penicil·lina
El 1928, mentre treballava en la grip, Alexander Fleming se'n va anar de vacances durant dues setmanes. Una placa de Petri que contenia un cultiu d'estafilococs va quedar per descuit a sobre una taula del laboratori. Quan va tornar, va descobrir que una espora de floridura Penicillium s'hi havia introduït accidentalment, potser a través d'una finestra.
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Alexander Fleming, descubridor de la penicil·lina. |
Va observar una zona clara on la floridura havia creat un cercle lliure d'estafilococs. Fleming va descobrir que la substància antibacteriana va ser produïda només per una variant específica de Penicillium –Penicillium notatum– i va nomenar al principi actiu penicil·lina. El seu article publicat al British Journal of Experimental Pathology (juny de 1929) no va ser escoltat. Encara que va suggerir repetidament el seu possible valor per al tractament d'infeccions en l'home, no va ser fins al 1940 que Howard Florey amb Ernst Boris Chain i Edward Abraham van intentar purificar i concentrar la penicil·lina,
“no amb l'esperança de trobar alguna nova droga quimioterapèutica antibacteriana, sinó per aïllar un enzim que esperàvem [inactivés un químic] comú a la superfície de molts bacteris patògens”
Després de provar-lo en ratolins i posteriorment en humans, es va establir la seva eficàcia antibacteriana:
“La natura fa penicil·lina, l'acabo de trobar; de vegades es troba allò que no es busca”, va comentar Fleming.
Anys després, Chain va reafirmar la serendipitat:
“Que la penicil·lina pogués tenir un ús pràctic en medicina no se'ns va passar pel cap quan vam començar a treballar-hi…”
La penicil·lina finalment va ser cristal·litzada per Dorothy Mary Crowfoot Hodgkin (1910-1994) el 1945; va rebre el Premi Nobel de Química el 1964. El Premi Nobel de Fisiologia o Medicina de 1945 va ser atorgat conjuntament a Sir Alexander Fleming, Ernst Boris Chain i Sir Howard Walter Florey.
Imipramina com a antidepressiu
El descobriment fortuït de l'efecte terapèutic de la imipramina en la depressió va ser el resultat de la recerca d'una substància similar a la clorpromazina per al tractament de l'esquizofrènia.
El 1956, Roland Kuhn, un psiquiatre suís, va suggerir la prova de G 22355 (clorhidrat d'imipramina), que s'assemblava a la clorpromazina. Va demostrar ser ineficaç a l'esquizofrènia. Tot i això, Kuhn ho va provar en tres pacients amb “disposició depressiva vital” i els seus símptomes van millorar. A més, quan es va aturar el tractament en els tres pacients, els símptomes van recaure; això es va revertir amb la represa de la medicació. Els antidepressius tricíclics van florir malgrat els seus començaments fortuïts. Kuhn va afirmar amb certa immodèstia que l'"atzar" i la "bona fortuna" eren només factors contribuents.
Helicobacter pylori
El 1981, Robin Warren, un patòleg australià, va trobar bacteris en forma d'espiral en pacients amb signes de gastritis. Barry Marshall es va assabentar de les troballes de Warren i va intentar cultivar el bacteri, amb poc èxit. Durant les vacances de Pasqua del 1982, van oblidar per error les plaques d'agar a la incubadora. A la tornada de les vacances van trobar que les plaques s'havien omplert de colònies del bacteri espiral que Warren havia observat.
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Robin Warren, descubridor de l'Helicobacter pylori. |
Aquest nou bacteri associat amb les úlceres pèptiques es va denominar Helicobacter pylori. Inicialment, les troballes no van ser acceptades i Marshall, frustrat, va informar:
"Em vaig adonar que havia de comprovar-ho en un model humà i vaig decidir fer-lo servir en mi mateix".
Així que Marshall es va beure un cultiu de Helicobacter per demostrar que eren bacteris patògens. Quan va tenir simptomatologia, es va sotmetre a una biòpsia gastroscòpica,
“els resultats mostren colònies d’Helicobacter i lesions histològiques típiques al meu estómac. Aquest es va convertir en un dels esdeveniments fortuïts que van canviar la meva vida”.
Es va recuperar i va dir:
“Aparentment, jo mateix havia eradicat l’Helicobacter, sense antibiòtics, sense tractament”.
Per als pacients va prescriure un curs de dues setmanes d'antibiòtics i bismut; els bacteris van ser eradicats i els seus símptomes van desaparèixer.
El que va començar com una troballa aparentment fortuïta de Warren es va perseguir científicament i va demostrar el paper causal d'H. pylori. El Premi Nobel de Fisiologia o Medicina 2005 es va atorgar conjuntament a Barry J. Marshall i J. Robin Warren.
Minoxidil
Els orígens del minoxidil com a fàrmac es remunten al 1979, quan es va descobrir que el compost era un potent vasodilatador indicat per a pacients amb problemes renals resistents a altres medicaments. Però durant el seu ús clínic, el 1971 Charles A. Chidsey, professor de medicina a la Universitat de Colorado, va percebre que els pacients experimentaven un augment del borrissol corporal i de la barba en homes i fins i tot podia aparèixer una hipertricosi en dones.
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El dermatòleg Guinter Kahn |
Aquest efecte secundari inesperat va motivar a que Charles Chidsey, el dermatòleg Guinter Kahn i Paul J. Grant van començar a investigar el seu ús per al tractament de la calvície, amb resultats acceptables. Als anys 80 es va començar a comercialitzar als Estats Units una solució tòpica amb minoxidil al 2% i des de llavors s’ha emprat com a tractament per a les alopècies. El 1998, la FDA finalment va aprovar el fàrmac per al tractament de la calvície androgènica en homes.
El 1997 un altre medicament, finasteride, que es feia servir per tractar el càncer de pròstata, es va demostrar que també era actiu enfront l'alopècia i va ser reconegut per la FDA per a aquesta indicació.
Viagra (sildenafil)
El sildenafil és un vasodilatador que s’estava estudiant per al tractament de l'angina de pit. Durant els assajos clínics es va observar que enlloc d'alleujar el dolor anginós, la droga induïa ereccions penianes involuntàries en alguns pacients.
Chris Wayman va realitzar experiments in vitro, comprovant que el sildenafil tenia un efecte vasodilatador en els vasos sanguinis dels cossos cavernosos del penis, cosa que es traduïa efectivament en els pacients vius com una erecció.
El 1998, Pfizer va comercialitzar els comprimits de sildenafil com a Viagra®, convertint-se molt aviat en un tractament habitual per tractar la disfunció erèctil.
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