miércoles, 31 de mayo de 2017

Medusas y anafilaxia (y II): el descubrimiento de Richet y Portier








Edgar-Adrien-Jean Aillet


Retrato de Charles-Robert Richet
(1934)

 Óleo sobre lienzo
Wellcome Library




Tras el viaje científico en el yate Princesse Alice II del príncipe Alberto de Mónaco, Charles-Robert Richet y Paul Portier prosiguieron sus estudios al volver a París. Pero allí era difícil obtener la medusa Physalia physalis con la que habían iniciado sus investigaciones. Decidieron continuar sus experiencias con un organismo similar, la actinia o anémona de mar, cuyos tentáculos también albergan sustancias tóxicas, aunque de menor virulencia. Podían obtener las anémonas (también llamada ortiga de mar) en grandes cantidades de las costas rocosas del Mediterráneo, de la que obtenían una toxina llamada congestina. Su objetivo era conseguir obtener un suero protector para los bañistas y submarinistas que fuesen picados por aquellos animales marinos, y contrarrestar de este modo los efectos nocivos del veneno. 


Anemonia viridis, una especie de anémona de mar 
común en las costas mediterráneas
Realizaron sus experimentos en perros. El primero en el que inocularon era un perro al que llamaban Neptuno, en enero de 1902. Le inocularon una pequeña cantidad de la sustancia y manifestó los síntomas clásicos de urticaria, somnolencia y descenso de la temperatura. Un mes después se le inyectó la misma dosis y el perro enfermó gravemente, presentando vómitos, diarreas y respiración jadeante: murió veinticinco minutos más tarde. 

Intentaron probar que cantidades no mortales del veneno podrían conferir protección – phylaxis – administrando dosis crecientes a perros de experimentación. En un principio pensaron que se trataba de una reacción casual, pues sostenían la teoría de que al repetir la misma dosis se había producido inmunidad. Sin embargo, repitieron la experiencia en otros perros y observaron que las 2 primeras inyecciones de extracto de actinia (congestina), fueron bien toleradas por los perros, pero a los 22 días, en febrero de 1902, cuando Portier realizó una nueva administración de una dosis de 0.1 mg/kg del extracto, a los pocos segundos, el perro presentó disnea, diarrea, hematemesis y murió media hora más tarde. 

Establecieron así que la muerte de los perros que habían utilizado no ocurría hasta que habían pasado algunos días de la inyección del tóxico. Además, los que no habían recibido una dosis letal sobrevivían, aunque a partir de entonces eran muy sensibles a pequeñas dosis del veneno y cuando se les administraba, fallecían en pocos minutos. 

Las repetidas observaciones les permitieron concluir que 
«muchos venenos poseen la notable propiedad de aumentar en lugar de disminuir la sensibilidad del organismo frente a su acción»
Pronto se dieron cuenta que  ese modo de reaccionar por parte de algunos individuos también sucedía en humanos.

Paul Portier
A esta manera de reaccionar le dieron el nombre de anafilaxia. Richet era una persona muy culta, un verdadero erudito, que además de la medicina se interesaba por la historia, la literatura, la sociología, la parapsicología y la psicología. Tal vez por sus conocimientos de griego propuso este neologismo, que deriva de a- ἀνά (sin) y philakos φύλαξις (el guardián, el defensor), es decir ausencia de filaxia, de protección. 

Portier cuenta así la manera como bautizaron a este fenómeno: 

«Cuando el fenómeno había quedado sólidamente establecido desde un punto de vista experimental, Richet decidió darle un nombre. Intenté persuadirle de la inutilidad de crear un neologismo cuando ya había tantos en la bibliografía científica y cuando habíamos olvidado nuestro griego. 
- “Quizá tenga Ud. razón, respondió Richet, si el fenómeno que hemos descubierto es una rareza, pero si tiene un interés general debemos darle un nombre.” 
Se acercó a una pizarra escondida bajo la escalera y me preguntó si sabía cuál era la palabra griega para ‘inmunidad’, ‘protección’.
- “No, —dije— quizá la he sabido pero ya la he olvidado.”
- “Es φύλαξις (phýlaxis), y le podemos añadir una a- privativa”. 
Dado que la palabra resultante aphylaxie no resultaba muy eufónica, decidimos adoptar la palabra anaphylaxie (anaphýlaxis). En ese momento no podíamos soñar con el gran valor que se ha incorporado a esa expresión». 
                      P. Portier “Naissance de l'anaphylaxie”  
                             La Presse Médicale, 60, 1952, 679.

Poco después, ambos investigadores presentaron su descubrimiento a la Societé de Biologie. En su comunicación explicaban: 
«Llamamos anafiláctico (contrario a la filaxia) la propiedad de un veneno de de disminuir la inmunidad en lugar de reforzarla, cuando se inyecta en dosis que no son mortales»  
"De l'action anaphilactique de certains vénins" 
1902, Compt. Rend. Soc. de Biol. 170.

Sello conmemorativo del descubrimiento de la anafilaxia.
Principado de Mónaco 
Así pues, según la explicación de Richet y Portier la reacción obedecía a un efecto tóxico de las sustancias que desencadenaban anafilaxia, abriendo un nuevo terreno en los fenómenos de hipersensibilidad en inmunidad y alergia. Pero estudios posteriores indican que la explicación es falsa y lo que sucede en realidad es lo opuesto, es decir el organismo con la primera aplicación no conoce el antígeno (Ag) o anafilactógeno, por lo que no tiene anticuerpos específicos; pero cuando se pone en contacto con éste, las células comienzan la identificación y al momento de la segunda inyección, hay una respuesta masiva de anticuerpos en la superficie de ciertas células y se presentan reacciones antígeno-anticuerpo que desencadenan la liberación de diversas sustancias químicas como la histamina, serotonina y bradiquinina en sangre, condicionando un choque anafiláctico. A pesar de lo erróneo de su interpretación, Richet y Portier tienen el inmenso mérito de haber iniciado una disciplina médica esencial, la inmunología.

En 1913 se otorgó el premio Nobel de Medicina a Charles-Robert  Richet. Al recibir el galardón declaró: 
«El descubrimiento de la anafilaxia no es de ninguna manera el resultado de una profunda reflexión sino de una simple observación, casi accidental, por lo tanto no tengo otro mérito que el de no haber rehusado ver los hechos que se mostraban ante mí, completamente evidentes». 
Richet obtuvo en solitario el Nobel, pero no Portier. A pesar de eso, no surgió entre ambos envidia o resentimiento alguno y continuaron manteniendo una buena amistad.


Bibliografía: 

Cohen SG, Mazzullo JC. 2009, “Discovering anaphylaxis: Elucidation of a shocking phenomenon”, J. Allergy Clin. Immunol., 866-69.

martes, 30 de mayo de 2017

Medusas y anafilaxia (I): El príncipe que amaba el mar







Estatua del príncipe 
Alberto I de Mónaco
 Escultura de mármol
Institut Océanographique de Monaco



La anafilaxia es un tipo de reacción alérgica grave que puede poner en peligro la vida. Generalmente afecta a personas que ya están predispuestas por la administración anterior de un medicamento, la ingestión de un alimento o la picadura de una abeja o de una avispa que las ha sensibilizado a una determinada sustancia. 

Cuando se presenta un cuadro anafiláctico aparecen grandes habones en la piel, con inflamación o edema de la misma. Esta hinchazón puede asentar también en la glotis (espacio situado entre las cuerdas vocales) lo que puede causar asfixia. También se producen asma, vómitos, diarrea, e incluso sensación de mareo por descenso de la tensión arterial (choque anafiláctico). 

El príncipe Alberto I de Mónaco
El descubrimiento de esta reacción alérgica tiene una curiosa historia, vinculada al principado de Mónaco y a las investigaciones marinas. 

El príncipe Alberto I de Mónaco (1848-1922) era el propietario del Casino de Montecarlo, pero sentía aversión por los juegos de azar y nunca lo frecuentó. Incluso llegó a prohibir que sus súbditos entraran en él. Pero ésto no impedía que las enormes ganancias del casino le proporcionaran una importante suma de dinero que le permitía financiar fabulosas travesías marinas. Alberto I estaba muy interesado por la oceanografía y solía proponer a algunos científicos viajes a bordo del yate Princesse Alice II, que estaba dotado de laboratorios con todos los adelantos para realizar investigaciones marinas. 

En el verano de 1901, el Dr. Charles-Robert Richet (1850-1935) catedrático de fisiología de la Universidad de La Sorbona y el zoólogo Paul Jules Portier (1866-1962) fueron invitados a un crucero por el príncipe.  La región explorada sería la comprendida entre Madeira, Canarias y Cabo Verde.


El yate Princesse Alice II usado por Alberto I de Mónaco
para realizar investigaciones oceanográficas 

Al príncipe le preocupaban mucho las picaduras de las medusas. Especialmente unas medusas de gran tamaño, las llamadas carabelas portuguesas  (Physalia physalis) que eran abundantes en la zona del Atlántico por donde iban a viajar. Estas medusas - o mejor, pseudomedusas, ya que son sifonóforos - solían habitar en el Atlántico pero en ocasiones se adentraban en el Mediterráneo arrastrados por los vientos del Oeste.


La medusa Phisalia phisalis (carabela portuguesa)
De hecho el objetivo del viaje era ése: investigar sobre las dolorosísimas picaduras de estas medusas que frecuentemente causaban importantes lesiones en los marineros del príncipe monegasco. Incluso algunos de ellos entraban en shock y morían tras contactar con sus filamentos venenosos. 

Alberto encargó a Portier y Richet que intentaran aislar las sustancias que ocasionaban tales efectos. Para estudiar estos casos habían embarcado todo tipo de animales, especialmente conejos y patos, y palomas a los que usaron de cobayas, inyectándoles poco a poco la toxina de dichos animales, que está encapsulada en unas células llamadas cnidocitos y que al contactar con otro organismo liberan su contenido tóxico. Algunas investigaciones previas habían sido realizadas por Jules Richard, primer director del Museo Oceanográfico. 


Jules Richard, primer director del Museo Oceanográfico de Mónaco

Institut Océanographique de Monaco

Los dos investigadores tenían conocimientos previos sobre un fenómeno llamado profilaxis, consistente en la adquisición de resistencia frente a las infecciones y obtenida mediante inyecciones de pequeñas dosis de los gérmenes que las causaban. Los científicos pudieron comprobar experimentalmente que un extracto acuoso preparado con filamentos de esos animales era muy tóxico para los patos y los conejos. En efecto, las medusas se valen de un veneno que secretan sus tentáculos para lograr paralizar a sus presas, antes de ingerirlas. Una toxina a la que llamaban hipnoxina por producir somnolencia y reacciones urticantes tras entrar en contacto con la piel. Pero hacía falta realizar más experimentos y el crucero tocaba ya a su fin. 



Bibliografía: 

Cohen SG, Mazzullo JC. 2009, “Discovering anaphylaxis: Elucidation of a shocking phenomenon”, J. Allergy Clin. Immunol., 866-69.

Rogido GM. Cien años de anafilaxia. Alergol Inmunol Clin 2001; 16: 364-368 http://revista.seaic.org/diciembre2001/364-368.pdf




Animales raros: la Carabela Portuguesa 




lunes, 29 de mayo de 2017

Disposiciones contra la sífilis del Parlamento de París (1496)





Jean Fouquet

Corte de Justicia del rey 
Carlos VII en Vendôme
(1458)


Miniatura del libro 
Des cas des nobles hommes et femmes
de Bocaccio
Bibliothèque Nationale, Paris 




El Dr. José M. Mascaró Ballester es un dermatólogo de prestigio internacional, que durante muchos años fue catedrático de Dermatología de la Universidad de Barcelona. Se formó en París, en el Hospital de Saint-Louis, con maestros de renombre como Duperrat y Degos y es un buen conocedor de la cultura francesa. Pero no voy a extenderme hoy sobre sus méritos profesionales. Simplemente quiero señalar que hace muchos años que nos conocemos y que es uno de los muchos lectores de este blog. Hace unos días tuvo la amabilidad de comentarme un detalle que aconteció en París a finales del s. XV ante la epidemia de sífilis que se propagaba por toda Europa tras la batalla de Fornovo, en Nápoles y en la que participaron los ejércitos franceses de Carlos VIII. Un dato del que se hizo eco Voltaire en su obra L'homme à quarante écus (El hombre de a cuarenta escudos). Quiero agradecer al Dr. Mascaró su colaboración y amistad y su demostrado interés por nuestro blog.  

Detalle del parlamento de París. En el centro,
entronizado bajo un damasco de flores
de lis, el rey Carlos VII preside el acto. 
El Parlamento de París era una institución que se reunía desde tiempos de Felipe III el Atrevido (s. XIII) para legislar, dirimir pleitos y proclamar edictos que velaban por el bienestar de los súbditos reales. Sus disposiciones eran inapelables. 


Voltaire, en su libro L'homme aux quarante écus, trata de la vérole (la sífilis) y describe sucintamente su visión personal de la historia de esta enfermedad. En uno de sus párrafos dice: 
"El parlamento de París, siempre celoso en la defensa del bien público fue el primero que dio una orden contra la sífilis, en 1497. Prohibió a todos los sifilíticos quedarse en París so pena de horca" (*)

Una de las primeras representaciones de
sifilíticos, atendidos por dos médicos
vestidos con sus hábitos talares.
El primer plano, arrodillado ante el enfermo,
le aplica un ungüento con una espátula
sobre sus lesiones cutáneas.
El de la derecha realiza la uroscopia,
un procedimiento diagnóstico de la época
La medida - sin duda muy drástica - pretendía ser efectiva y someter a un absoluto aislamiento a la ciudad, preservándola de un mal que aunque algunos sostenían que era producido por una conjunción desfavorable de astros o por la ingesta de determinados alimentos, ya se presumía que era un mal contagioso y difícil de controlar y que se estaba convirtiendo en un problema de salud pública de gran magnitud. Sin embargo, como continúa comentando Voltaire, el Parlamento se encontró con la enorme dificultad de probar jurídicamentre que individuos eran sifilíticos y quienes no, por lo que la orden no tuvo una gran eficacia, y como afirma el autor "malgré le parlement, le nombre des coupables augmenta toujours" (a pesar del Parlamento, el número de los culpables continuó aumentando). 

Miniatura del libro 
Les Très Riches Heures du duc de Berry 
(correspondiente al mes de octubre del calendario) 
La ilustración se atribuye al Maestro de las Sombras.
El libro fue encargado por Jean I,  duque de Berry
hacia 1410-1415. En primer plano, se ven campos de 

cultivo. Al fondo, el castillo del Louvre. 
Miniatura sobre pergamino 22,2 x 13,3 cm. 
Museo Condé, Chantilly. 
Voltaire, poco después corrigió la fecha en su artículo Lèpre et vérole (Lepra y sífilis): 
"Ya hemos comentado en otra ocasión que el parlamento de París promulgó, el 6 de marzo de 1496, una orden por la que todos los sifilíticos que no eran burgueses de París tenían que abandonar la ciudad en veinticuatro horas, bajo pena de ser ahorcados"  (*)                                                                                        
 Una fecha ciertamente precoz, si tenemos en cuenta que la batalla de Fornovo (que se considera el momento en el que comienza la epidemia de lúes en Europa) tuvo lugar el 6 de julio de 1495, es decir, 8 meses antes. El avance de la epidemia fue fulgurante. A finales de 1495 había ya llegado a Escocia (donde la llamaron "viruela escocesa"). En 1497 toda Europa, desde Alemania hasta las costas de Dalmacia, se hallaba ya infectada.  

Nótese bien que la orden del parlamento parisino está dirigida al personal nómada y de paso (como era el caso de los mercenarios que lucharon con las tropas de Carlos VIII) y no afecta a los burgueses, es decir, a los residentes habituales de la ciudad. Los sifilíticos expulsados de París fueron aislados en la región de Saint Germain.


Si tenemos claro las medidas que se tomaron, no cabe duda que el parlamento parisino tenía claro que la sífilis era una enfermedad contagiosa. Pero no estaba tan claro que conocieran el mecanismo de contagio. La norma de las autoridades de París afectaba "a todo sifilítico que conversara con otras personas". 

  Albert Dürer: Grabado en el que se representa
un sifilítico. Sobre él la conjunción
astral a la que en un primer momento se
creía que podía ser la causa de la enfermedad 
Los primeros que se dieron cuenta de que la enfermedad se contagiaba por contacto sexual fue el consejo municipal de Aberdeen, que en 1497, poco tiempo después de la normativa parisiense decretaba: 
"por medida de protección de la enfermedad venida de Francia y de otros países extranjeros, toda mujer de mala vida deberá abstenerse del vicio y del pecado venéreo y trabajar para ganar su pan, so pena de ser marcada con un hierro candente en la mejilla y desterrada"     
Un año después del edicto de Aberdeen, un médico, el judío zamorano Francisco López de Villalobos, en su libro "Sumario de la Medicina con un Tratado de las pestíferas bubas" (un curioso tratado de Medicina, escrito totalmente en verso), dejaba bien claro la transmisión sexual de la lúes: 
"Algunos dijeron: la tal pestilencia 
venir por lujuria, en que hoy peca la gente  
y muéstrase propia y muy justa sentencia 
cual es el pecado es la penitencia:  
la parte pecante es la parte paciente"

Y aprovecha para señalar que la primera lesión suele aparecer en los genitales: 
"Es muy gran bellaca y así ha comenzado  
por el más bellaco lugar que tenemos"

_____________________________

(*) Traducción del original francés, Xavier Sierra

Philippe de Mazerolles: Retablo del parlamento de París (fragmento). 1455 circaÓleo sobre tabla 226 x 270 cm. Museo del Louvre. París.

En primer plano, el rey (izquierda) y S. Juan Evangelista (derecha). Tras ellos el Sena, donde navegan algunas barcas. Al fondo, el castillo del Louvre, residencia real que destaca por la enorme torre del homenaje. 
Las dos torres redondas marcan la entrada al patio de armas. La perspectiva está tomada desde la rive gauche, desde el emplazamiento de la torre de Nesle. 




Bibliografía

Fabre D. Traité des maladies vénériennes. Ed. Baillière, Paris, 1848

López de Villalobos F. El Sumario de la Medicina con un Tratado de las pestíferas bubas. Ed. Cosano. Madrid 1988.  

Sierra X. Historia de las ETS. En: Vilata JJ (ed). Enfermedades de Transmisión sexual (p. 1-18) JR Prous, ed. Barcelona 1993. 

Sierra X. 500 años de sífilis en Europa. ETS. 1993: 2, 9-21

Sierra X. Historia de la Dermatología. Mra creación y realización editorial. Barcelona, 1994

Voltaire. L'homme aux quarante écus. En: Romans et contes. Bibliothèque de La Pléyade (num. 3). Gallimard. Paris, 1979




















domingo, 28 de mayo de 2017

Un tirano con lupus: Ferdinand Marcos de Filipinas








Busto colosal de Ferdinand Marcos
(Erigida en 1985, Dinamitada en 2002)

30 m. altura. 
Benguet (Filipinas) 



Los dictadores suelen tener tendencia a la megalomanía y al culto a la personalidad. Tal vez por eso tengan obsesión por hacer erigir estatuas colosales, de gran tamaño. Fue el caso del dictador Fernando Marcos de Filipinas (1917-1989), que a mediados de los años 80 hizo construir una gran cabeza con su cara a unos 130 Km de Manila. Concretamente estaba situada en una ladera, en el bosque de Benguet. Tenía unos 30 m. de altura y miraba hacia el Mar de la China, pudiéndose divisar desde gran distancia. La estatua fue volada con dinamita en 2002, por unos buscadores de tesoros que esperaban encontrar un botín en su interior. 


Estado en el que quedó la estatua colosal de
Ferdinand Marcos tras su voladura en 2002
El gobierno de Marcos fue muy opresivo para su pueblo, que veía como el tirano se enriquecía a expensas del pueblo y evadía grandes sumas de dinero. Su esposa Imelda Marcos dilapidaba el dinero y se dedicaba a comprar pares de zapatos de forma compulsiva (llegó a tener 2700 pares en 1986). Como veremos, Marcos fue derrocado en 1986 y se exilió a Hawai. 

Marcos había nacido en una reconocida e influyente familia filipina. Estudió Derecho en Manila. En 1939 fue acusado de asesinar a un oponente de su suegro, pero tras apelar al Tribunal Supremo obtuvo la absolución en 1940. 

En la Segunda Guerra Mundial fue oficial del ejército en su país. Siempre se vanagloriaba de haber ejercido un fundamental papel en la resistencia contra los japoneses, pero más tarde se demostró que tuvo un papel tibio, casi nulo. De las 31 medallas obtenidas por su valor, la mayoría las consiguió después de acabada la contienda, y buena parte de las mismas se las concedió a sí mismo durante su presidencia. 

En 1946 fue ayudante del primer presidente de la República independiente de Filipinas, Manuel Roxas. Luego fue miembro de la Casa de Representantes durante diez años y luego formó parte del Senado. En 1954 se casó con Imelda, que a partir de entonces sería su principal consejera. 

En 1965 Marcos que había conseguido un gran prestigio en el Partido Liberal (fundado por Roxas), fue nombrado candidato a la presidencia, enfrentándose al representante del Partido Nacionalista Diosdado Macapagal. Fue elegido presidente y en su primer mandato efectuó algunos progresos en agricultura, industria y educación. 


F. Marcos representado como campesino.
Pintura (óleo sobre lienzo) encontrada
en el palacio de Malacanang tras la huída de Marcos. 
Reelegido presidente en 1969 se tuvo que enfrentar a las revueltas estudiantiles y a la guerrilla urbana. Implacable anticomunista envió tropas luchar a favor de Vietnam del Sur.  

Progresivamente fue gobernando de forma cada vez más autoritaria e impuso la ley marcial (1972) y pudo así ordenar impunemente el asesinato de Benigno Aquino, su principal opositor, cuando bajaba de un avión en el aeropuerto de Manila tras tres años de exilio voluntario. 

Su actitud tiránica propició la aparición de una guerrilla musulmana y otra comunista, que luchaban para derrocarlo. En 1973 promulgó una nueva Constitución claramente totalitaria. Desde este momento su régimen fue abiertamente tiránico, hasta que en febrero de 1986 Corazón Aquino, la esposa de Benigno Aquino, ganó las elecciones y Marcos tuvo que huir a Honolulú. 

Desde 1971, le habían diagnosticado un Lupus eritematoso sistémico, pero él impuso un total secreto a los médicos y a sus colaboradores sobre su estado de salud. 


Una de las últimas apariciones públicas
de F. Marcos, con la cara edematosa
como consecuencia del tratamiento
y de la insuficiencia renal
Sin embargo, en 1978 se había debilitado mucho y su cara estaba muy edematosa (hinchada) por la repetida administración de corticosteroides. En esta fecha comenzó a realizar diálisis renal intermitente. 


En 1980 se produjo un fallo renal. Fue sometido a transplante de riñón, sin éxito y tuvo que realizar diálisis de forma continuada. Se le mantuvo vivo con un riñón artificial pero la situación era ya tan insostenible que en diciembre de 1984 se admitió oficialmente que Marcos padecía una enfermedad grave.  Fue derrocado en 1986. 

En 1989, en su exilio de Honolulú, la insuficiencia renal y pulmonar propiciaron una septicemia, que le produjo un paro cardíaco, que fue considerado como la causa de su fallecimiento.