divendres, 15 de setembre de 2017

Historia de los corticoides (III): La escalada de potencia






Oficina de farmacia
(1950-1960)

Fotografía en blanco y negro. Archivo



Ya hemos visto en una entrada anterior como se introdujeron los primeros corticoides en terapéutica y el revuelo que esto supuso en el mundo médico. Sin embargo, la actividad de los primeros corticoides era muy débil y se precisaba aumentar sus efectos.

No se tardó mucho en relacionar ciertas modificaciones de la estructura química con un incremento de la potencia. Al introducirse un doble enlace en el anillo A, se obtuvo prednisolona, lo que aumentó algo la eficacia de los tratamientos. 

Poco después en  1960, Vickers y Tighe  lograron una nueva molécula halogenada, acetónido de triamcinolona, con la que se alcanzó una potencia clínica considerablemente mayor que la de hidrocortisona. La introducción de este derivado en el arsenal terapéutico marca la era de los corticoides tópicos potentes, y bajo este signo transcurrieron los siguientes veinte años. Fue un período marcado por una investigación incesante de nuevas moléculas, buscando cambios estructurales que permitieran incrementar constantemente sus efectos y de obtener mejores y más rápidos resultados en terapéutica clínica. Así se sintetizó sucesivamente fluorometolona (1959), acetónido de fluocinolona (1961), fluorandrenolona (1961), dexametasona (1962), en un crescendo constante de potencia (Tabla I).

En 1961, McKenzie y Stoughton idearon un método de  evaluación de la potencia de los corticoides tópicos mediante un simple ensayo de vasoconstricción de la piel humana normal, lo que permitió a los investigadores prever la potencia de las diversas moléculas ante una piel alterada. Entre más de 150 moléculas de las que se disponía ya en aquel momento (1963),  se seleccionó la que se demostró más potente, 17-valerato de betametasona, cuyo uso terapéutico pronto se extendió considerablemente.

La facilidad del ensayo de vasoconstricción como prueba evaluadora de corticosteroides facilitó que diversos laboratorios farmacéuticos sintetizaran nuevos derivados. Entre los más usados cabe recordar acetónido de fluocinolona, o dipropionato de betametasona. 

En 1969 se sintetizó el propionato de clobetasol, el derivado corticoide más potente, cuyo efecto es alrededor de 1000 veces el de la hidrocortisona.

La escalada de potencia que presidió la investigación de corticoides tópicos entre 1958 y 1980, tenía su explicación si tenemos en cuenta que los diversos derivados corticoides presentan grandes diferencias en cuanto a su actividad. Mediante diversos ensayos y pruebas puede establecerse una clasificación, que es esencial para la correcta elección de un corticosteroide tópico en cada caso.

En 1961, McKenzie y Stoughton idearon un método de  evaluación de la potencia de los corticoides tópicos mediante un simple ensayo de vasoconstricción de la piel humana normal, lo que permitió a los investigadores prever la potencia de las diversas moléculas ante una piel alterada.  Consistía  en la aplicación de diversas preparaciones esteroideas sobre la piel de la cara ventral de los antebrazos de voluntarios sanos, ocluyéndola a continuación con una lámina plástica durante 16 horas. Así se producía una vasoconstricción de la zona tratada que provocaba una palidez que persistía  unas 48 horas (aunque se lavara y se  eliminaran  los restos de la crema de corticoides) . La lectura se realizaba cuantificando el diámetro y el grado de palidez del área tratada. El método es muy fiable y los efectos clínicos suelen corresponderse bastante bien con la potencia vasocostrictora observada. Sólo en algunos casos, como en el del ungüento de alclometasona y la crema de valerato de hidrocortisona se ha observado una divergencia de resultados entre la prueba de vasoconstricción y los ensayos clínicos.



PENETRACIÓN   DE LA HIDROCORTISONA A TRAVÉS DE LA PIEL


Pies (plantas)............ 0.1
Manos (palmas)........ 0.8
Antebrazo (ventral)... 1.0
Antebrazo (dorso).... 1.1
Espalda.................... 1.7
Cuero cabelludo....... 3.5
Axila.......................... 3.6
Frente....................... 6.0
Ángulo maxilar.........13.0
Escroto.....................42.0
Párpados..................42.0
2

La prueba de vasoconstricción también puede realizarse sobre pieles alteradas patológicamente, como en el caso de la prueba de Wells, realizada sobre una piel alterada artificialmente por sucesivos traumatismos por aplicación de una cinta adhesiva.

También existen otras variantes sobre el método de McKenzie y Stroughton, en las que se produce una irritación previa de la piel (mediante aplicación tópica de aceite de crotón y keroseno, oxazolona, ésteres de nicotina, inyección intracutánea de pirexal, etc.), midiendo después la capacidad blanqueadora de los diversos corticoides. Asimismo se ha realizado sobre eritema causado por radiación ultravioleta. Todas estas variedades de métodos evaluatorios son más difíciles de homologar.

Tras la prueba de vasocontricción y sus variantes aparecieron otros métodos que permiten complementar el estudio de la potencia intrínseca de un corticoide, y que miden la supresión del índice antimitótico en la epidermis humana, o el grado de atrofia cutánea, dos índices del efecto antiproliferativo de los esteroides. En la actualidad el adelgazamiento de la piel puede cuantificarse con total precisión mediante el uso de los ultrasonidos.
    
Los corticoides tópicos también pueden estudiarse sobre piel patológica. Las placas de psoriasis suelen ser un modelo adecuado para este fin, aunque en este caso deberán escogerse lesiones similares en cuanto a intensidad del eritema y simétricas en lo que se refiere a la localización. Las diferencias pueden cuantificarse mediante la medición del flujo sanguíneo por láser Doppler, determinación de la pérdida de agua transepidérmica y perfilometría láser computadorizada.

Finalmente, todas estas determinaciones deben venir corroboradas por los ensayos clínicos a doble ciego, pruebas epicutáneas y en su caso estudios histológicos, que pueden objetivar las alteraciones causadas por la acción de los corticoides en dermis y epidermis.

Existen diversas clasificaciones según la potencia de los corticosteroides tópicos.


 ESTRUCTURA QUÍMICA

Como hemos visto, de la hidrocortisona han derivado los modernos corticoides tópicos. Su estructura química, un núcleo ciclopentanoperhidrofenantreno, ha sufrido en las últimas décadas diversas modificaciones que han originado una infinidad de nuevas moléculas. La potencia de estas moléculas depende de la naturaleza y la localización de diversos grupos químicos sobre el núcleo esteroideo básico. Con la búsqueda incesante de nuevos derivados se ha querido incrementar la actividad glucocorticoide (es decir, la potencia del preparado) reduciendo al máximo los posibles efectos mineralocorticoides, que motivan la retención de sodio.

-->
Corticosteroides tópicos: cronología

1949 Síntesis de la Cortisona y 
         Aplicación Clínica (Hench)

1952 Hidrocortisona: 
         Compuesto F (Kendall)

1955 Fluorohidrocortisona
         Prednisona

1958 Triamcinolona, acetónido

1959 Fluorometolona

1961 Fluocinolona, acetónido
    Fluorandrenolona
        Aparición de las curas oclusivas

1962 Dexametasona

1963 Betametasona, dipropionato

1966 Flumetasona, pivalato

1969 Clobetasol, propionato

1970 Desoximetasona
         Hidrocortisona, butirato

1972 Halcinónido
         Betametasona, benzoato

1976 Amcinónido
         Desonida
         Diflorasona, diacetato

1978 Hidrocortisona, valerato
         Budesonida

1982 Alcometasona, dipropionato

1985 Prednicarbato

1988 Mometasona, furoato
    

La hidrocortisona, por ejemplo, presenta 2 grupos cetona (en C-3 y C-20) y 3 grupos hidroxilo (C-11, C-17, C-21). Su acción es relativamente breve y moderada. Si se introduce un doble enlace entre C-1 y C-2 se obtiene prednisolona, con menor actividad mineralocorticoide (que condicionaría edema e hipertensión por retención de sodio) a la vez que se incrementa el efecto glucocorticoide.

Una mayor lipofilia, que garantiza mayor penetrabilidad y una acción más duradera, puede conseguirse por halogenación (habitualmente fluoración) del anillo B en posición 9-a aumenta la potencia de la actividad glucocorticoide. Sin embargo, los derivados halogenados precisan la adición de grupos 16-a-OH, a-metilos o b-metilos para contrarrestar el mayor efecto mineralocorticoide que se produciría con la halogenación (16-a-OH, triamcinolona; 16-a-metil, dexametasona; 16-b-metil, betametasona; 16-b-metil, beclometasona).

Si se producen halogenaciones múltiples, se obtienen análogos con una actividad glucocorticoide todavía mayor. Es el caso del valerianato de diflucortolona, cuya molécula posee una doble fluoración en C-6a y C-9a, o del acetónido de flucortolona, biclorado en C-9 y C-11 y fluorado en C-6 (El flúor tiende a proteger el anillo esteroideo de la degradación metabólica).

También un doble enlace en D-3 o una esterificación en C-16, C-17 o C-21 aumentan los efectos del derivado. Los ésteres más frecuentes son acetatos, propionatos, butiratos, valeratos y pivalatos y el grupo acetónido. Todos estos cambios estructurales en las diversas moléculas de corticosteroides tienen una correlación con su mayor o menor potencia. Así por ejemplo, la betametasona es aproximadamente 10 veces más potente que la hidrocortisona, mientras que el valerato de betametasona es más de 300 veces más potente que la hidrocortisona. La razón es que probablemente, determinadas estructuras puedan adaptarse mejor a sus receptores celulares.

Hay otras muchos factores que determinan la capacidad de absorción de un corticoide tópico como la extensión tratada, la edad del paciente o la zona en la que se aplica, ya que no se absorbe igual en todas las zonas. 


En 1961 se descubrió que aplicando los corticoides sobre la piel y procediendo a cubrir la zona tratada herméticamente con coberturas de plástico (poliuretano, por ej.), la absorción aumentaba espectacularmente (de 5 a 500 veces más que sin ocluir). A esta cura se le llamó cura oclusiva. El aumento de absorción se ha ratificado mediante la determinación del fármaco en orina.  En las curas oclusivas, la falta de evaporación de la perspiración hidrata al estrato córneo, y produce un depósito de corticosteroide en la capa córnea que persiste varios días. La oclusión de las curas y el propio efecto inmunosupresor de los corticoides provocan con frecuencia foliculitis como complicación de este tipo de curas





Bibliografía

-->




Frank L, Stritzler C. Prednisolone topically and sistematically: Clinical evoluation in selective dermatoses (preliminary report). Arch Dermatol 1955; 72: 547-549
Vickers CFH, Tighe SM. Topical triamcinolone in eczema. Br J Dermatol 1960, 72: 352-354
Cahn MM, Levy EJ. A comparison of topical corticosterroids: Triamcinolone acetonide, prednisolone, fluorometholone and hydrocortisone. Antibiot Med 1959; 6: 734
McKenzie AW, Stoughton RB. Method for comparing percutaneous absortion of steroids. Arch Dermatol 1962, 86: 608-610
McKenzie AW, Atkinson RM. Topical activities of bethametasone esters in man. Arch Dermatol 1964, 89: 741
Stoughton RB, Cornell RC. Corticosteroids. En: Fitzpatrick TB, Eisen AQZ, Wolff K, Freedberg IM, Austen KF. Dermatology in General Medicine. New York: McGraw Hill 1993 (4ª ed.): 2846-2850
Wells GC. The effect of hydrocortisone on standardized skin surface trauma. Br J Dermatol 1957; 69: 11-18
Kaidbey KH, Klingman AM. Assay of topical corticosteroids by suppression of experimental inflammation in humans. J Invest Dermatol 1974; 63: 292-297
Heilmeyer L, Hiemeyer U. Die Entzündung der Haut unter dem Einfluss entzündungshemmender Steroide sowie bei akuten und chronischen Erkrankungen. Dtsch med Wschr 1960; 85: 102-104
Marks R. Methods for the assessment of skin atrophogenicity of topical steroids. Dermatologica 1976; 152 (Suppl.1):117
Cornell RC, Stoughton RB. Topical Corticosteroids. Munich: R Pfuetzner GmbH 1985.
Korting HC. Topical glucocorticoids and thinning of normal skin as to be assessed by ultrasound. En: Korting HC, Maibach HI. Topical Glucocorticoids with increased benefit/risk ratio. Curr Probl Dermatol Basel: Karger 1993; 21: 114-121
Dumas KJ, Scholz JR. The psoriasis bioassay for topical corticosteroid activity. Acta Derm Venereol 1972; 52: 43-48
Wolff HH, Kreusch JF, Wilhelm KP, Klaus S. The psoriasis plaque test and topical corticosteroids: Evaluation by computerized Laser profilometry. En: Korting HC, Maibach HI. Topical Glucocorticoids with increased benefit/risk ratio. Curr Probl Dermatol Basel: Karger 1993; 21: 107-113
Sierra X. Principios de terapéutica dermatológica. En: Harper J Dermatología pediátrica (1ª ed. española). Barcelona: Doyma, 1986: 175-193
Smith EW. Do we need new and different glucocorticoids?. En: Korting HC and Maibach HI: Topical Glucocorticoids with increased benefit/risk ratio. Curr Probl Dermatol Basel: Karger 1993; 21: 1-10
Elks J. Steroid structure and steroid activity. Br J Dermatol 1976; 12 (Suppl): 3
Publica un comentari a l'entrada