Historia de los corticoides (II): De la cortisona a los primeros corticoides (1949-1958)

Retrato de  Edvard Calvin Kendall (1940) Fotografía en blanco y negro Mayo Clinic

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La verdadera historia de las hormonas corticoideas comenzó con las investigaciones del polaco Tadeusz Reichtein, en la Universidad de Basilea (fig.1) y del norteamericano Edward C. Kendall, de la Clínica Mayo (fig.2), quienes por separado llegaron simultáneamente al descubrimiento de la cortisona, aislándola de otras sustancias integrantes de la corteza de la glándula suprarrenal y estableciendo simultáneamente su estructura química. El equipo estadounidense, además, poseía una notable infraestructura como resultante de la reciente confrontación bélica y pudo planificar rápidamente un proceso de preparación industrial de la hormona. La cortisona pudo así encontrar pronto su aplicación terapéutica.

Tadeusz Reinchtein

Algunos años antes, en 1925, Philip S. Hench (Jefe del Departamento de Enfermedades Reumatológicas de la Clínica Mayo) había ya  observado síntomas de apatía e hipotensión en pacientes que padecían artritis reumatoide y Enfermedad de Addison. 

Más tarde, en 1929, algo más volvió a llamar la atención de Hench: la remisión de los síntomas de pacientes con artritis reumatoide que a la vez presentaban ictericia, situación que también se observó en mujeres embarazadas con artritis reumatoide. Fue así como postuló la relación entre estos fenómenos con una determinada ”sustancia X” antirreumatoidea. Sin embargo, en su autopsia no se encontró ninguna alteración estructural de las glándulas suprarrenales, lo que generó el abandono de dichas observaciones.

A principios de los años 30, Edward Calvin Kendall (1886–1972) junto a su equipo en la Clínica Mayo, logró preparar, a partir de los extractos de suprarrenales, un compuesto cristalino conformado por unas 30 sustancias. Para Kendall y su equipo era difícil saber cuál de todas estas sustancias, cuando estaba ausente, causaba la Enfermedad de Addison. 

Antes de que los americanos entraran en la contienda de la II Guerra Mundial, a causa del ataque de los Japoneses a Pearl Harbor en el otoño de 1941, los departamentos médicos de la Armada y la Marina requirieron de los servicios del National Research Council para que les supliera grandes cantidades de hormonas de la corteza adrenal, ya que podría ser de ayuda en las operaciones militares. Al parecer el gran estímulo no era ese, sino el rumor de que los pilotos alemanes de la Luftwaffe se inyectaban extractos de suprarrenales procedentes de ovejas de Argentina para paliar el mal de altura. Esto le permitía volar hasta una altura mayor de 40.000 pies, les protegía de las infecciones e incrementaba la energía corporal. De esta manera, el National Research Council encargó a veintidós laboratorios nacionales la preparación de hormonas de la corteza adrenal; para ello se realizaron reuniones preparatorias en Washington y participaron varios investigadores que aportaron algunas contribuciones. Todas estas noticias resultaron ser falsas, pero le permitió a Estados Unidos la posibilidad de obtener a través de la industria farmacéutica en crecimiento hormonas sintéticas.

En la década de 1940 las dificultades para Kendall eran la separación de estos compuestos de la glándula suprarrenal debido a la mezcla con grasa, proteínas, agua y otros materiales glandulares y por ello se pensó en su síntesis parcial. Así, en 1944, en los laboratorios de investigación de la Clínica Mayo, se sintetizo una pequeña cantidad de dehidrocorticosterona o compuesto A. A medida que purificaba estos compuestos los denominaba A,B,C,D,E, etc. Probando los distintos compuestos fabricó en 1947 el compuesto E (17-hidroxi-11-dehidrocorticosterona) que logró aliviar a un paciente con artritis reumatoide. Kendall y su colaborador Mason, decidieron denominarlo cortisona, ya que derivaba de la corteza suprarrenal.

Hench trabajaba en la Clínica Mayo, como Kendall y Mason y por este motivo, en 1949, probó la "sustancia E" en un caso de artritis reumatoide, comprobando sus efectos antiinflamatorios. Afortunadamente usó una dosis adecuada, y el resultado fue espectacular. Decidieron entonces llamar al compuesto cortisona, ya que se había obtenido de la corteza suprarrenal. Poco después se probaron también los efectos de la ACTH, que también se había descubierto pocos años antes, con buenos resultados. 

Los resultados obtenidos, corroborados poor otros investigadores en diversas ciudades de los EUA se presentaron en el VII Congreso Internacional de Enfermedades Reumáticas, que se llevó a cabo en 1949 y al cual asistieron 500 médicos e investigadores. Los trabajos de Hench suscitaron un vivo interés en todos los medios médicos, y comenzaron a aplicarse a diversos campos. 

El impacto de la presentación del compuesto E en el tratamiento de la Artritis Reumatoide fue extraordinario y ocupó las páginas no solamente de las revistas médicas (Proceeding of the Staff Meeting of the Mayo Clinic, JAMA...) sino también de la prensa general (New York Times, Times...)  Con la publicación sobre la acción de la cortisona, sobre todo en la artritis reumatoide, los pacientes solicitaron de los médicos tratamientos con este producto, lo que nunca había sucedido anteriormente.

Buena prueba de las expectativas que se crearon fue que tan sólo un año después, Reichtein, Kendall y Hench eran galardonados con el Premio Nobel (1950).

Philip Showalter Hench

La cortisona y su éster acetato fueron pronto administradas por vía general para tratar algunas enfermedades de la piel, demostrándose ligeramente efectivas en ciertos casos. Sin embargo, no presentaban actividad alguna al aplicarlas localmente. 

En 1952, Sulzberger y Witten consiguieron un esteroide, al que llamaron componente F, posteriormente  conocido como hidrocortisona, obtenido mediante procesos de fermentación, que era activo tópicamente. En los años siguientes, el uso de la hidrocortisona se introdujo tanto en los tratamientos dermatológicos de adultos,  como para tratar las dermatosis infantiles. La aparición de hidrocortisona inauguró una época, la era de la corticoterapia tópica, que contribuyó poderosamente al progreso de la dermatología. No obstante, es curioso destacar que, ya en aquella remota época, los clínicos estaban preocupados por los posibles efectos adversos de la aplicación tópica de esteroides.

Marion Sulzberger

La hidrocortisona, no obstante, tenía un efecto muy suave que era insuficiente para el tratamiento de algunas dermatosis. Por ejemplo, pronto se observó su insuficiencia frente a la psoriasis y a la dermatitis de contacto. Hubo que esperar algunos años para que surgieran algunos de sus derivados, a los que por proceder de la cortisona y asemejarse a ella estructuralmente se vino en llamar corticoides. En 1955   se introdujo la primera forma halogenada, el derivado 9-α-fluorado (fluorohidrocortisona), y casi instantáneamente se obtuvieron evidencias de la posibilidad de  efectos secundarios sistémicos al usar estas formas halogenadas.

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Historia de los corticoides (I): Antecedentes

Retrato de Thomas Addison Fotografía en blanco y negro Colección Wellcome. Londres.

Desde el segundo tercio del s. XX, los progresos en terapéutica cambiaron completamente el panorama de la Medicina. La introducción de los corticoides constituyó indudablemente una de estas grandes aportaciones terapéuticas, especialmente en el tratamiento de las enfermedades cutáneas. No es arriesgado afirmar que podemos dividir la terapéutica dermatológica en antes y después de la aparición de las pomadas de corticoides. 

Comenzaremos considerando los avances que se realizaron en el conocimiento de las glándulas suprarrenales y de su patología. Aunque su existencia se conocía desde el Renacimiento, el importante papel que su secreción desempeña en la fisiología humana empezó a vislumbrarse en 1855, cuando un médico general del Guy's Hospital de Londres, Thomas Addison (1793-1860) relacionara la alteración de las glándulas suprarrenales con una característica coloración de la piel: 

“Un estado general de languidez y debilidad, desfallecimiento en la acción del corazón, irritabilidad en el estómago y cambio peculiar de coloración en la piel"

(On the constitutional and local effects of the supra-renal capsules, 1855) 

Esta descripción - que él bautizó como melanodermia - le proporcionó cierto prestigio internacional. Dos famosos médicos franceses, Auguste Nelaton y Armand Trousseau lo invitaron a París para participar del tratamiento de un paciente. Fue este último quien propuso el nombre de Síndrome de Addison para describir la insuficiencia suprarrenal. A pesar de los descubrimientos, las revistas científicas de la época no le dieron importancia lo cual, sumado a la personalidad depresiva de Addison, determinó que atentara contra su vida en más de una oportunidad. Se suicidó el 29 de junio de 1860, a los 72 años. 

La enfermedad de Addison llamó pronto la atención del fisiólogo Brown-Séquard, quien en 1886 experimentó por primera vez los efectos de la adrenalectomía, llegando a la conclusión de que las glándulas suprarrenales son imprescindibles para la vida.

Fue ya en el s.XX, en la década de los 20, cuando se generalizó la opinión que era la corteza la parte vital de la glándula suprarrenal. En esta época se publicaron numerosas comunicaciones a propósito de anomalías fisiológicas padecidas por animales adrenalectomizados.

A principios de los años 30, se creó una cierta polémica sustentada por dos tendencias contrapuestas, dos visiones de la deficiencia suprarrenal: por una parte, los investigadores que estudiaban los desequilibrios electrolíticos, y por otra los que ponían énfasis en los defectos de los hidratos de carbono. Finalmente, pudo demostrarse que tanto la pérdida de sodio, como la de hidratos de carbono eran una consecuencia de este estado. Poco después se ratificó este hecho al corregir la hipoglucemia mediante administración de extractos corticales. De estos resultados se dedujo que en la corteza suprarrenal coexistían dos tipos de hormonas: las mineralocorticoides, que regulan el equilibrio homeostásico de electrolitos y los glucocorticoides, que intervienen en el metabolismo de los carbohidratos.  

El cirujano Harvey Cushing en una fotografía de 1907

En 1932 el neurocirujano estadounidense Harvey Cushing, tras realizar múltiples intervenciones quirúrgicas hipofisarias describió la hiperfunción de la corteza suprarrenal, síndrome que desde entonces está unido a su nombre. Cushing estudió algunos casos de basofilia hipofisaria, que más tarde se identificaron con un estado caracterizado por la supresión de ACTH. En la actualidad, sabemos que el conjunto de signos que él observó (cara de luna llena, obesidad del tronco, estrías...) están ocasionados por la presencia de excesivas concentraciones de hormonas adrenocorticales, ya sea debido a causas endógenas o yatrógenas. 
     

En 1930, se había conseguido ya preparar extractos adrenocorticales con un apreciable grado de efectividad. En 1942, los bioquímicos habían aislado y cristalizado la estructura de 28 corticosteroides de la corteza suprarrenal. Algunos de estos compuestos (cortisol, cortisona, corticosterona, 11-dehidrocorticosterona y 11-desoxicorticosterona) se confirmaron como biológicamente activos.

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Balanitis en un manuscrito medieval

John Aderne   Enfermo de balanitis (s. XIV)   Miniatura ilustrativa, al margen del texto

John Arderne (1307-1392) fue un cirujano inglés, considerado uno de los padres de la cirugía de su país, que alcanzó justa fama por realizar curas muy efectivas. De hecho, muchos de sus tratamientos están todavía en uso, con escasas modificaciones. Arderne recomendaba el uso del opio como somnífero y anestésico, lo que le permitía realizar interveciones quirúrgicas de cierta importancia. 

Participó como cirujano militar en la Guerra de los 100 años y en el sitio de Algeciras (1342-1344), la primera batalla en la que se usó la pólvora en Europa. Allí tomó notas y apuntes que le ayudaron a redactar sus publicaciones médicas. Son especialmente destacadas sus descripciones de las fístulas anales. 

En una ilustración de uno de los manuscritos de las obras de Arderne encontramos esta gráfica representación de una balanitis. La balanitis es la inflamación del glande del pene, generalmente ocasionada por hongos del género Candida sp. aunque también puede estar causada por otros microorganismos. 

Las balanitis candidiásicas pueden estar propiciadas por un aumento de humedad o por un incremento de la glucemia en diabéticos. Naturalmente, también puede contraerse tras un contacto sexual con una pareja infectada. Clínicamente se manifiesta por una inflamación de la zona, que aparece roja y brillante. El prepucio también puede afectarse (postitis), apareciendo eritematoso e inflamado y dificultando a veces el abatimiento del prepucio (parafimosis). En muchos casos las lesiones se ven como pequeñas manchitas rojas, de bordes algo descamativos, tal como aparece en la miniatura que aportamos, así como algunas lesiones "satélite" que desbordan los límites de la placa lesional. 

La inspección médica

Henri de Toulouse-Lautrec La inspección médica, Rue des Moulins (1894) Óleo sobre cartón. 16,4 x 83,5 cm National Gallery of Art. Washington

Henri de  Toulouse-Lautrec (1864-1901) fue un pintor y cartelista francés, enmarcado en la generación del postimpresionismo. La familia noble a la que pertenecía solía concertar matrimonios endogámicos, para evitar las divisiones territoriales de las propiedades y la dispersión de la fortuna. Esta endogamia podría estar en la base de la enfermedad congénita que padecía, una picnodisostosis, caracterizada por baja estatura, malformaciones craneales y dentales y fracturas espontáneas de los huesos. La aristocracia rechazó a Henri por su malformación y probablemente le influyó para buscar una mejor aceptación entre los marginados. 

Toulouse-Lautrec optó por llevar una vida bohemia y disipada. En 1884 se trasladó a vivir al barrio de Montmartre de París, donde tuvo vecinos como Degas.  Sentía una gran fascinación por los cabarets y locales de diversión nocturnos que frecuentaba asiduamente. Era fácil encontrarlo en el Salón de la Rue des Moulins, el Moulin de la Galette, el Moulin Rouge, le Chat Noir o en el Folies-Bergère. En estos locales, alternaba con cantantes, alcohólicos y prostitutas, que plasmaba habitualmente en sus obras. Tuvo una gran amistad con las bailarinas Gabrielle y  Jane Avril, a las que dedicó algunas de sus obras. Conoció a bailarines reconocidos como Valentín el Descoyuntado, payasos y demás personajes de las fiestas y espectáculos por los suburbios. En sus cuadros critica también la hipocresía de la burguesía, que criticaban en voz alta los mismos vicios y ambientes que luego disfrutaban en privado. Y no rehúye temas que hasta entonces habían sido poco representados como la prostitución. 

Precisamente este es el tema del cuadro que hoy nos ocupa, La inspección médica. A finales del s. XIX la prostitución era legal, si bien las prostitutas debían estar en posesión de un carnet, emitido por la policía que debía pasar por una inspección médica obligatoria para permitir que pudieran desempeñar su trabajo. La corriente higienista en Medicina, alertada por la alta incidencia de enfermedades venéreas, especialmente sífilis y gonorrea, que eran transmitidas mayoritariamente en burdeles, aprovecha para instaurar estos controles sanitarios obligatorios. La prostituta, pues, es convertida en objeto de vigilancia e intervención por parte de policías y médicos. Subliminalmente se liga la sífilis con la prostitución, con el rechazo moral consiguiente. No se contemplaba que la sífilis pudiera contraerse fuera del prostíbulo. 

Toulouse-Lautrec: Gabrielle de espaldas. 

Los controles debían pasarse periódicamente y se registraba en el carnet personal de cada una de las mujeres. El médico visitaba el burdel, donde las pupilas debían facilitar la exploración. Debido al gran número de mujeres a revisar, las prostitutas se disponían en fila, sin ropa interior en la parte inferior del cuerpo y levantándose la falda, tal como se documenta en el cuadro. La exploración era meramente clínica: la etiología de la sífilis (T. pallidum) no se conoció hasta 1905 y las primeras pruebas de laboratorio (reacción de Bordet-Wassermann) no fue descrita hasta 1906. Tras una somera exploración, si se observaban síntomas de la enfermedad las prostitutas eran obligadas a ingresar en el hospital-prisión de Saint-Lazare, al lado de una comisaría de policía, para ser recluidas y tratadas y sobre todo, para retirarlas del circuito. Si ejercían a pesar del diagnóstico y se las descubría o si no pasaban las revisiones establecidas se podían enfrentar a condenas penales que oscilaban entre los tres meses y el año de prisión.

Toulouse-Lautrec: Otra imagen de la inspección médica

Las monjas que regentaban Saint-Lazare no eran muy caritativas. Las reclusas, sometidas a férrea disciplina, recibían un trato carcelario. En sepulcral silencio eran obligadas a trabajos forzados. La dieta era horrible, la higiene casi nula, y no se admitían visitas de ningún tipo. Los domingos, la asistencia a misa era obligatoria. 

Con esta perspectiva, es comprensible la cara de tristeza y temor con la que las prostitutas del cuadro de Toulouse-Lautrec esperan la somera inspección médica, probablemente no desprovista de ciertas arbitrariedades. 

La explicación de este trato a las enfermas venéreas debe ser entendido desde el punto de vista moral. Por una parte era una enfermedad consecuencia del pecado y constituían un ataque a la familia y al mundo doméstico, piezas fundamentales de la sociedad burguesa. La sífilis constituía una auténtica enfermedad social porque socavaba el orden moral, y comportaba un peligro social por las repercusiones de los contagios, que podían alcanzar incluso a inocentes (por la transmisión de la sífilis congénita). La respuesta era la radical marginación, cruel represión y absoluta separación de la sociedad de las enfermas, consideradas viva encarnación del mal. 

Toulouse-Lautrec: 

Una vieja con boqueras

Giorgione Retrato de una vieja (1506 circa) Óleo sobre lienzo. 68 x 59 cm.  Galleria dell'Accademia. Venecia.

Giorgio o Zorzo de Castelfranco era el nombre real de este pintor, que ha pasado a la historia del arte con el nombre de Giorgione (1478-1510). Su pintura se caracterizaba por un uso personal del color, muy cargado y luminosos, rico en difuminados y claroscuros, que son especialmente evidentes en los paisajes y en los fondos. 

La producción pictórica de Giorgione es relativamente escasa, ya que murió bastante joven a causa de la peste. Entre sus obras figuran diversos retratos de personajes importantes de su época y este retrato de una vieja, que tal vez era su madre, si hemos de creer lo que dice un inventario de 1569. La obra impresionó a Miguel Ángel que la recordó al pintar las expresivas figuras de las Sibilas en la bóveda de la Capilla Sixtina. 

Detalle del pergamino, con la leyenda "Col tempo"

La mujer, tocada con un gorro blanco, surge del fondo oscuro, con el busto hacia la izquierda y la cara hacia la derecha. Esta doble rotación aumenta su expresividad. La vieja se dirige hacia el espectador mirándolo, con una expresión mal contenida de dolor. Su boca semiabierta, parece como si quisiera decir alguna cosa, tal vez relativa al pergamino que sostiene en una mano, y que lleva la leyenda "Col tempo" (con el tiempo). 

La mujer y las palabras del pergamino probablemente quieren suscitar una amarga reflexión sobre la vejez. En efecto, la mujer presenta los estigmas propios del paso del tiempo: piel arrugada, queratosis actínicas, flaccidez cutánea, cabellos canosos y fotoenvejecimiento. 

En el ángulo derecho de la boca de la vieja
se aprecia una boquera. 

Además en un ángulo de la comisura bucal podemos constatar la presencia de una boquera (queilitis angular), una inflamación de la boca con la formación de una pequeña grieta central, rodeada por un exudado blanquecino. Esta alteración, muy frecuente en la vejez, está generalmente motivada por una micosis, causada por hongos del género Candida y muchas veces está precipitada por un estado de inmunosupresión o por formación de arrugas labiales en las que se acumula saliva. También puede estar ocasionada por algunos transtornos nutricionales como carencia en vitamina B12, ácido fólico o hierro.