Nobel 2021: investigar con guindillas

versió catalana | versión española

Capsicum annuum L.  (1887) Lámina del libro de  Hermann Adolph Koeler ed. Gustav Pabst, 1887

A pesar de todos los pronósticos, el premio Nobel de Medicina y Fisiología de 2021 no se otorgó a ninguna investigación sobre vacunas ARN o sobre otros aspectos relacionados con la pandemia de Covid-19. Con cierta sorpresa, los galardonados fueron esta vez dos científicos americanos David Julius y Ardem Patapoutian, por sus descubrimientos sobre los receptores cutáneos de presión y temperatura.

David Julius y Ardem Patapoutian
(Premio Nobel 2021 de Medicina y Fisiología)

Las sensaciones del exterior son percibidas en el cerebro. Pero como se trasladan desde el contacto con la piel de una parte del cuerpo a las neuronas cerebrales ha sido motivo de estudio desde hace ya mucho tiempo. Tal vez fue Descartes, en el s. XVII quien tuvo la primera intuición de la existencia de terminaciones nerviosas que relacionaban la piel y el cerebro. Mucho más tarde, en 1944 Joseph Erlanger y Herbert Gasser recibieron ya un premio Nobel por su descripción de diversas fibras nerviosas sensoriales. Pero quedaba en pie una cuestión: como la temperatura y los estímulos mecánicos se convierten en impulsos eléctricos en el sistema nervioso. La respuesta a este problema la han proporcionado las investigaciones de David Julius y Ardem Patapoutian. 

David Julius (1955) es profesor de fisiología en la universidad de California (San Francisco). La línea de investigación que siguió su equipo fue a partir de la guindilla picante (Capsicum annuum). La sensación picante que se experimenta al comer uno de estos pimientos rojos es debida a una molécula especial: la capsaicina.  Y es una sensación parecida a la quemazón, al aumento de temperatura. 

El equipo de Julius quería encontrar la proteína receptora que hacía que algunas neuronas enviaran señales eléctricas cuando contactaban con la capsaicina. Para ello seleccionaron neuronas que no respondían a la capsaicina y les fueron añadiendo diferentes genes que tenían las que sí reaccionaban. Así llegaron a encontrar uno que transformaba las neuronas no-sensibles en neuronas sensibles.  Era el gen del receptor y le dieron el nombre de TRPV1.

Mientras realizaban pacientemente su pesquisa se dieron cuenta que simplemente aumentando la temperatura también conseguían activarlo. Lo hacía a partir de los 40ºC, y efectivamente, al tocar algún objeto con esta temperatura  percibimos que está demasiado caliente.   

Como ya tenían el experimento en marcha, se plantearon que pasaría si las condiciones fueran las contrarias. Si la capsaicina nos produce sensación de calor porque activa el receptor de temperatura, valía la pena plantearse si había otros receptores que activaran la sensación de frío. Y para ello usaron otra substancia que nos produce esta sensación: el mentol. Así llegaron a identificar el receptor del frío, TRPM8, que se activa por el mentol y por las bajas temperaturas. Así, si notamos frío o calor es porque se activan los receptores descubiertos por David Julius. 

Los descubrimientos de Julius tienen importancia para encontrar nuevos caminos en la analgesia y en el tratamiento de ciertos tumores. 

Modulación mecánica y farmacológica de los canales iónicos de Piezo1

Pero quedaba todavía la cuestión de como se percibe el tacto y la presión. Otro investigador, Ardem Patapoutian, nacido en el Líbano en 1967, nacionalizado norteamericano e investigador en Scripps Research (La Jolla, California) intentó solucionar esta pregunta. En este caso, encontró unas neuronas que enviaban señales eléctricas al presionarlas con una punta de pipeta. Era un estímulo mecánico que modifica la membrana de la célula y hace que una proteína, generalmente cerrada, abra una rendija por la que pueden pasar iones. Así se llegó a descubrir un canal iónico mecanosensible totalmente desconocido hasta ahora responsable de la señal desencadenante del estímulo eléctrico. En este caso, pusieron al receptor el nombre de Piezo1 (por similitud a la palabra griega Πίεση, píesi, que quiere decir presión). Después identificaron un segundo receptor, Piezo2. Gracias a estos receptores notamos si nos tocan, nos pisan o nos abrazan. Y también somos conscientes de la postura del cuerpo, si tenemos sensación de repleción después de una buena comida o si tenemos ganas de orinar.  

 

Nobel 2021: Investigar amb bitxo picant

Capsicum annuum L.  (1887) Làmina del llibre de  Hermann Adolph Koeler Ed. Gustav Pabst, 1887

Malgrat tots els pronòstics, el premi Nobel de Medicina i Fisiologia de 2021 no es va atorgar a cap investigació sobre vacunes ARN o sobre altres aspectes relacionats amb la pandèmia de Covid-19. Amb certa sorpresa, aquesta vegada els guardonats van ser dos científics americans David Julius i Ardem Patapoutian, pels seus descobriments sobre els receptors cutanis de pressió i temperatura. 

David Julius i Ardem Patapoutian 
(Premi Nobel 2021 de Medicina i Fisiología)

Les sensacions de l'exterior són percebudes en el cervell. Com es traslladen des del contacte amb la pell d'una part del cos a les neurones cerebrals ha estat motiu d'estudi des de fa ja molt de temps. Potser va ser Descartes, al s. XVII qui va tenir la primera intuïció de l'existència de terminacions nervioses que relacionaven la pell i el cervell. Molt més tard, el 1944, Joseph Erlanger i Herbert Gasser ja van rebre un premi Nobel per la seva descripció de diverses fibres nervioses sensorials. Però quedava en peu una qüestió: com la temperatura i els estímuls mecànics es converteixen en impulsos elèctrics en el sistema nerviós. La resposta a aquest problema l'han proporcionat les investigacions de David Julius i Ardem Patapoutian.

David Julius (1955) és professor de fisiologia a la universitat de Califòrnia (San Francisco). La línia d'investigació que va seguir el seu equip va ser a partir del bitxo picant (Capsicum annuum). La sensació picant que s'experimenta al menjar un d'aquests pebrots vermells és deguda a una molècula especial: la capsaïcina. I és una sensació semblant a la cremor, a l'augment de temperatura.

L'equip de Julius volia trobar la proteïna receptora que fa que algunes neurones enviïn senyals elèctrics quan contacten amb la capsaïcina. Per això van seleccionar neurones que no responien a la capsaïcina i hi van anar afegint diferents gens que tenien les que sí que reaccionaven. Així van arribar a trobar-ne un que transformava les neurones no-sensibles en neurones sensibles. Era el gen del receptor i li van donar el nom de TRPV1. Mentre realitzaven pacientment la seva perquisició es van adonar que simplement augmentant la temperatura també aconseguien activar-lo. Ho feia a partir de 40ºC, i efectivament, al tocar algun objecte a aquesta temperatura percebem que està massa calent.

Com que ja tenien l'experiment en marxa, es van plantejar què passaria si les condicions fossin les contràries. Si la capsaïcina ens produeix sensació de calor perquè activa el receptor de temperatura, valia la pena plantejar-se si hi havia altres receptors que activessin la sensació de fred. I per això van utilitzar una altra substància que ens produeix aquesta sensació: el mentol. Així van arribar a identificar el receptor del fred, TRPM8, que s'activa pel mentol i per les baixes temperatures. Així, quan notem fred o calor és perquè s'activen els receptors descoberts per David Julius.

Els descobriments de Julius tenen importància per trobar nous camins en l'analgèsia i en el tractament de determinats tumors.

Modulació mecànica i farmacològica dels canals iònics de Piezo1

Però encara quedava la qüestió de com es percep el tacte i la pressió. Un altre investigador, Ardem Patapoutian, nascut al Líban el 1967, nacionalitzat nord-americà i investigador a Scripps Research (La Jolla, Califòrnia) va intentar solucionar aquesta pregunta. En aquest cas, va trobar unes neurones que enviaven senyals elèctrics al pressionar amb una punta de pipeta. Era un estímul mecànic que modifica la membrana de la cèl·lula i fa que una proteïna, generalment tancada, obri una escletxa per la qual poden passar ions. Així es va arribar a descobrir un canal iònic mecanosensible totalment desconegut fins ara, responsable del senyal desencadenant de l'estímul elèctric. En aquest cas, van anomenar al receptor Piezo1 (per similitud a la paraula grega Πίεση, píesi, que vol dir pressió). Després van identificar un segon receptor, Piezo2. Gràcies a aquests receptors notem si ens toquen, ens trepitgen o ens abracen. I també som conscients de la postura del cos, de si tenim sensació de repleció després d'un bon àpat o si tenim ganes d'orinar.

Knuckle pads en las esculturas de Miguel Ángel

versió catalana | versión española

Miguel Ángel Buonarroti  Moisés  (1513-1515)  Escultura de mármol 2,35 m de altura Iglesia de San Pietro in vincoli Roma

La escultura de Moisés es una de las obras más destacadas de Michelangelo Buonarroti, conocido también como Miguel Ángel (1475-1564). La escultura fue encargada por el papa Julio II para que formara parte de su mausoleo en la basílica de San Pedro, pero finalmente el proyecto del gran panteón no se llevó a cabo y el Moisés fue colocado en la iglesia de San Pietro in Vincoli, una iglesia muy vinculada a la familia del papa. Antes de ser elegido papa con el nombre de Julio II, el cardenal Giuliano della Rovere fue titular de esta iglesia. 

La estatua de Moisés muestra al profeta sentado, con una abundante y luenga barba. Lleva las tablas de la Ley bajo el brazo y gira la cabeza hacia un lado. Los pliegues de los ropajes son impresionantes.   

Moisés está retirando algunos mechones de su barba, lo que permite fijarnos en algunos detalles de su mano, que como es habitual en el escultor se plasma con gran detalle. Las venas , los relieves óseos y musculares están plasmados minuciosamente. Un prodigio de estudio anatómico. 

En las articulaciones interfalángicas del segundo, tercero, cuarto y
quinto dedos de la mano del Moisés podemos observar knuckle pads. 

Pero hay un detalle más. En los nudillos correspondientes a las articulaciones de las falanges, se observan unas formaciones nodulares, que corresponden a los llamados knuckle pads o nódulos de Garrod, ya que fue este autor quien los describió en la literatura médica en 1893.

La presencia de estas lesiones almohadilladas no es exclusiva del Moisés. También las podemos ver, aunque menos claramente en el primer dedo de la mano derecha de la estatua de David, también de Miguel Ángel, o en la mano de la estatua funeraria de Giuliano de Mèdici, en la iglesia de S. Lorenzo de Florencia. Por algunos retratos del escultor sabemos que él mismo los tenía, junto con lesiones de artrosis y a algunos traumatismos derivados de su profesión.

Un ostensible knuckle pad en la articulación interfalángica del
primer dedo de la mano del David de Miguel Ángel. 

Los knuckle pads son nódulos de forma redondeada u ovalada, de consistencia semiblanda o elástica, circunscritos exclusivamente al dorso de las articulaciones metacarpofalángicas e interfalángicas de las manos. Suelen observarse en un 9% de la población. 

Se trata de una condición dermatológica bastante olvidada, ya que en general son asintomáticas y no comprometen al funcionalismo de la articulación. Su origen se atribuye en la mayoría de los casos a traumatismos repetidos (en profesionales, deportistas), aunque también en ocasiones pueden verse asociados a ciertas patologías (como en la enfermedad de Dupuytren, o en ciertos transtornos psíquicos).  

La presencia de knuckle pads en las estatuas de Miguel Ángel es una curiosidad, fruto de la atenta observación del genial artista y hay que hacer notar que fueron plasmados por Miguel Ángel casi cuatro siglos antes de que Garrod realizara la descripción médica formal de esta condición. 

Bibliografía

Garrod AE. On an inusual form of nodule upon the joints of the fingers. St Bart’s Hosp Rep. 1893;29:157. 

Mikkelsen OA. Knuckle pads in Dupuytren’s disease. Hand. 1977;9:301–5

S.L. Mackey, M.W. Cobb. Knuckle pads. Cutis, 54 (1994), pp. 159-160

Rodríguez-Muguruza S, Riveros A, Sanint J, Olivé A. Nódulos de Garrod. Seminarios de la Fundación Esp. Reumatol. 2013; 14: 91-93

  

---

 

Knuckle pads a les escultures 

de Miquel Àngel

Michelangelo Buonarroti  Moisès  (1513-1515)  Escultura en marbre 2,35 m d'alçada Esglèsia de San Pietro in vincoli Roma

L'escultura de Moisès és una de les obres més destacades de Michelangelo Buonarroti, conegut també entre nosaltres com Miquel Àngel (1475-1564). L'escultura va ser encarregada pel papa Juli II perquè formés part del seu mausoleu a la basílica de Sant Pere, però finalment el projecte del gran panteó no es va dur a terme i el Moisés va ser col·locat a l'església de San Pietro in Vincoli, una església molt vinculada a la família del Papa. Abans de ser elegit papa sota el nom de Juli II, el cardenal Giuliano della Rovere va ser titular d'aquesta església.

L'estàtua de Moisès mostra el profeta assegut, amb una abundant i llarga barba. Porta les taules de la Llei sota el braç i gira el cap cap a un costat. Els plecs de les vestidures són impressionants.

Moisès està retirant alguns flocs de la seva barba, el que permet fixar-nos en alguns detalls de la seva mà, que com és habitual en l'escultor la plasma amb gran detall. Les venes, els relleus ossis i musculars estan plasmats minuciosament. Un prodigi d'estudi anatòmic.

A les articulacions interfalàngiques del segon, tercer, quart i
cinquè dits de la mà del Moisès podem observar knuckle pads. 

Però hi ha un detall més. En els artells corresponents a les articulacions de les falanges, s'hi observen unes formacions nodulars, que corresponen als anomenats knuckle pads o nòduls de Garrod, ja que fou aquest autor qui els va descriure en la literatura mèdica el 1893.

La presència d'aquestes lesions encoixinades no és exclusiva del Moisès. També les podem veure, encara que menys clarament, en el primer dit de la mà dreta de l'estàtua de David, també de Miquel Àngel, o a la mà de l'estàtua funerària de Giuliano de Mèdici, a l'església de S. Lorenzo de Florència. Per alguns retrats de l'escultor sabem que ell mateix els tenia, juntament amb lesions d'artrosi i alguns traumatismes derivats de la seva professió.

Un ostensible knuckle pad a l'articulació interfalàngica del
primer dit de la mà del David de Miquel Àngel. 

Els knuckle pads són nòduls de forma arrodonida o ovalada, de consistència semitova o elàstica, circumscrits exclusivament al dors de les articulacions metacarpofalàngiques i interfalàngiques de les mans. Solen observar-se en un 9% de la població.

Es tracta d'una condició dermatològica bastant oblidada, ja que en general són asimptomàtics i no comprometen al funcionament de l'articulació. El seu origen s'atribueix en la majoria dels casos a traumatismes repetits (en professionals, esportistes), encara que en determinades ocasions també es poden veure associats a certes patologies (com la malaltia de Dupuytren, o en certs trastorns psíquics).

La presència de knuckle pads en les estàtues de Miquel Àngel és una curiositat, fruit de l'atenta observació del genial artista i cal fer notar que van ser plasmats per Miguel Ángel gairebé quatre segles abans que Garrod realitzés la descripció mèdica formal d'aquesta condició.

Durero, un precursor de la telemedicina

versió catalana | versión española

Albrecht Dürer Autorretrato (1521)   Dibujo con pluma sobre papel, en una carta  12,7 x 11,7 cm Kunsthalle. Bremen.

Albrecht Dürer, también conocido entre nosotros como Alberto Durero (1471-1528) es el artista más famoso del Renacimiento alemán, conocido en todo el mundo por sus pinturas, dibujos, grabados y escritos teóricos sobre arte.

Famoso en media Europa antes de cumplir los treinta años gracias al éxito de su serie de xilografías del Apocalipsis (1498), Durero ejerció una influencia determinante en los artistas del s. XVI, tanto alemanes como flamencos y holandeses, como Lucas van der Leyden, y fue admirado por prestigiosos artistas italianos como Rafael Sanzio y Tiziano; consta además que sostuvo contactos con genios como Leonardo da Vinci y Giovanni Bellini. Sus grabados alcanzaron gran difusión e inspiraron a múltiples creadores posteriores, incluyendo la pintura barroca española, la corriente nazarena del s. XX y también los expresionistas alemanes de de principios del s. XX. Durero se convirtió en el símbolo del espíritu germánico en el siglo XIX. Como tal se le rindió homenaje erigiéndole una estatua, la primera que se dedicó a un artista en Alemania y en Europa. 

Autorretrato de Alberto Durero a los 26 años.
Museo del Prado, Madrid. 

En 1520, con motivo de la coronación de Carlos V en Aquisgrán, Alberto Durero partió para dicha ciudad para reunirse con el nuevo emperador. El motivo era de mucho interés para él: la renovación de la pensión vitalicia que le había sido concedida por el anterior monarca, el emperador Maximiliano I de Habsburgo, abuelo de Carlos V. Durero había estado ocupado en diversos proyectos encargados por Maximiliano I, y le convenía seguir siendo el artista de referencia. Durero había previamente consultado este asunto con la Gobernadora de los Países Bajos, Margarita de Austria (tía de Carlos V). Pero el nuevo emperador, más interesado en pintores italianos, como Tiziano, lo acogió con frialdad. Aunque el grabador de Nüremberg consiguió el objetivo de su gestión, y  logró mantener la asignación económica que le había concedido Maximiliano. 

Durero aprovechó el viaje, para alargar su estancia en los Países Bajos y visitar a algunos pintores amigos como Quentyn Massys o Lucas Leyden. A su regreso a Nüremberg, en 1521, comenzó a sentir un malestar generalizado que se acompañaba de fiebre. No consiguió contactar personalmente con su médico, por lo que decidió enviarle una carta, en la que se autorretrató en un dibujo en el que aparecía desnudo señalando el hipocondrio izquierdo, indicando además, con su propia letra, el lugar exacto de su dolencia: 

“ahí donde está la mancha amarilla, que señalo con el dedo, ahí me duele”.

Alberto Duero se dibuja a si mismo desnudo, en este particular autorretrato, en el año de 1513 y marca con un círculo amarillo la zona dolorida. Es la zona esplénica, la zona del bazo, lo que junto al dato de la fiebre, permite especular que tal vez Durero podría haberse contagiado de  paludismo durante su viaje a Flandes.  El paludismo era endémico en muchas regiones de Europa, y hasta bien entrado el siglo XX, no se logró su completa erradicación del continente. Se trata de una enfermedad causada por Plasmodium falciparum, y transmitida por la picadura de las hembras de mosquitos del género Anopheles. Aparte de los característicos picos febriles que se producen cada 72 horas, la enfermedad puede desencadenar, en fases más avanzadas, hepato y esplenomegalia. La aparición de este último síntoma sería el motivo por el que Durero se retrató semidesnudo a la edad de cuarenta y dos años.

La carta con el dibujo se conserva en el museo Kunsthalle de la ciudad de Bremen, y es uno de los más fieles testimonios de la relación de arte y medicina, de la relación entre médico y paciente, aún pesar de la distancia. Tal vez sea el primer precursor de la telemedicina, un modo de comunicación que la tecnología y la pandemia de covid-19 ha hecho muy popular. 

  

---

 

Durer, un precursor de la telemedicina

Albrecht Dürer Autorretrat (1521)   Dibuix amb ploma sobre paper, en una carta  12,7 x 11,7 cm Kunsthalle. Bremen.

Albrecht Dürer, també conegut entre nosaltres com Albert Durer (1471-1528) és l'artista més famós del Renaixement alemany, conegut arreu del món per les seves pintures, dibuixos, gravats i escrits teòrics sobre art.

Famós a mig Europa abans de complir els trenta anys gràcies a l'èxit de la seva sèrie de xilografies de l'Apocalipsi (1498), Dürer va exercir una influència determinant entre els artistes del s. XVI, tant alemanys com flamencs i holandesos, com Lucas van der Leyden, i va ser admirat per prestigiosos artistes italians com Rafael Sanzio i Ticià. Consta també que va mantenir contactes amb genis com Leonardo da Vinci i Giovanni Bellini. Els seus gravats van aconseguir una gran difusió i van inspirar a múltiples creadors posteriors, incloent la pintura barroca espanyola, la corrent natzarena del s. XX i també els expressionistes alemanys de principis del s. XX. Durer es va convertir en el símbol de l'esperit germànic al segle XIX. Com a tal se li va retre homenatge erigint una estàtua, la primera a Alemanya i a Europa que es va dedicar a un artista.

Autoretrat de Albert Durer als 26 anys.
Museo del Prado, Madrid. 

El 1520, arran de la coronació de Carles V a Aquisgrà, Alberto Durer va marxar cap a aquesta ciutat per reunir-se amb el nou emperador. El motiu era de molt interès per a ell: la renovació de la pensió vitalícia que li havia estat concedida per l'anterior monarca, l'emperador Maximilià I d'Habsburgo, avi de Carles V. Durer, havia estat ocupat en diversos projectes encarregats per Maximilià I, i li convenia seguir sent l'artista de referència. Dürer prèviament havia consultat aquest assumpte amb la Governadora dels Països Baixos, Margarida d'Àustria (tieta de Carles V). Però el nou emperador, més interessat en pintors italians, com Tiziano, el va acollir amb fredor. Tot i això el gravador de Nüremberg va aconseguir l'objectiu i va mantenir l'assignació econòmica que li havia concedit Maximilià. 

Dürer va aprofitar el viatge, per allargar la seva estada als Països Baixos i visitar alguns pintors amics com Quentyn Massys o Lucas Leyden. Al seu retorn a Nüremberg, el 1521, va començar a sentir un malestar generalitzat que s'acompanyava de febre. No va aconseguir contactar personalment amb el seu metge, pel que va decidir enviar-li una carta, en la qual es va autorretratar en un dibuix on apareixia nu assenyalant l'hipocondri esquerre, indicant a més, amb la seva pròpia lletra, el lloc exacte de la seva malaltia:

"Aquí on hi ha la taca groga, que va assenyalar amb el dit, aquí em fa mal".

Albert Durer es dibuixa a si mateix nu, en aquest particular autoretrat de l'any 1513 i marca amb un cercle groc la zona adolorida. És la zona esplènica, la zona de la melsa, el que juntament amb la dada de la febre, permet especular que potser Durer podria haver-se contagiat de paludisme durant el seu viatge a Flandes. El paludisme era endèmic a moltes regions d'Europa, i fins ben entrat el segle XX, no es va aconseguir eradicar completament al continent. Es tracta d'una malaltia causada per Plasmodium falciparum, i transmesa per la picada de les femelles de mosquits del gènere Anopheles. A part dels característics pics febrils que es produeixen cada 72 hores, la malaltia pot desencadenar, en fases més avançades, hepato i esplenomegàlia. L'aparició d'aquest últim símptoma seria el motiu pel qual Durer es va retratar mig despullat a l'edat de quaranta-dos anys.

La carta amb el dibuix es conserva al museu Kunsthalle de la ciutat de Bremen, i és un dels testimonis més fidels de la relació entre l’art i la medicina, i la relació entre metge i pacient, malgrat la distància. Potser és doncs el primer precursor de la telemedicina, una via de comunicació que la tecnologia i la pandèmia de Covid-19 han fet molt popular.