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Marc Quinn Monumento a Allison Lapper (2005) Mármol de Toscana 3,5 m de altura. 11,5 toneladas |
Esta escultura es el retrato de Allison Lapper, nacida el 7 de abril de 1965. Allison nació con focomelia (sin brazos y con las piernas más cortas de los estándares considerados normales). A pesar de esto, Allison en una bella historia de superación personal, venciendo todas las dificultades, se dedicó al arte y es hoy una reputada artista. El escultor Marc Quinn la representa desnuda, mostrando su malformación y embarazada de ocho meses. La obra fue expuesta en Trafalgar Square, Londres entre 2005 y 2007, mientras que una réplica gigante se exhibió en los Juegos Paralímpicos 2012.
La palabra focomelia deriva etimológicamente del griego φώκη -fõkē- foca y μέλος -melos- miembro). La desaparición de los huesos y músculos de brazo y antebrazo hacía que las manos se implantaran directamente en los hombros; o en el caso de la extremidad inferior, los pies en la articulación del coxal, quedando reducido a un muñón o prominencia implantado a nivel del hombro o de la cintura y que recuerda las aletas de las focas. La focomelia fue una de las principales efectos secundarios producidas por la talidomida, uno de los primeros fármacos que se reconoció como causante de malformaciones congénitas en los seres humanos.
En 1953, el químico Wilhem Kunz que trabajaba para la compañía farmacéutica Ciba, sintetizó la molécula α-N-ftalimido-glutarimida, a la que se le dio el nombre de talidomida, palabra derivada de amida del ácido italiglutámico. Kunz investigaba si la molécula podía tener una acción antibiótica, sin resultado. La molécula fue cedida entonces a otra compañía alemana, la Chemie Grünenthal GmbH, que fue la que asumió la comercialización del nuevo medicamento en 1954.
La talidomida fue experimentada primero como antiepiléptico y como antihistamínico, sin resultados satisfactorios en ambos casos. Pero en cambio si que demostró una acción sedante. Tras experimentar en el laboratorio durante dos años con monos, ratas, conejas y perras embarazadas, la compañía presentó el fármaco ante las autoridades sanitarias alemanas describiéndolo como inocuo y carente de efectos secundarios, por lo que fue aprobado su uso en los seres humanos.
Grünenthal comercializó la talidomida en 1957 (Contergan®) indicando su eficacia como sedante e hipnótico y para disminuir las náuseas del embarazo.
Desde los años 20 y hasta mediados los 50, el mercado de los sedantes, ansiolíticos e hipnóticos había estado dominado por los barbitúricos, muy utilizados, pero con una elevada capacidad adictiva y un rango terapéutico estrecho. Las altas dosis de barbitúricos podía ocasionar la muerte, por lo que su sobredosificación era también muy habitual en aquellos años para el suicidio (casos notables fueron el del escritor Stephan Zweig y su mujer, en 1942; posteriormente, Marilyn Monroe en 1962). En este contexto, la talidomida se presentó como un fármaco no adictivo, y sin efectos tóxicos incluso con ingestas elevadas en intentos de suicidio, y que no tenía efectos adversos.
La talidomida era pues una alternativa a los barbitúricos y al meprobamato (Dapaz®), ya que hasta 1960 no se introdujeron las benzodiacepinas. Pronto fue un fármaco muy popular y su consumo se extendió considerablemente.
El 1 de octubre de 1957 Grünenthal (o otros laboratorios licenciatarios) comercializaron la talidomida con el nombre comercial de Contergan como medicamento indicado para combatir el insomnio. Se recomendaba en especial para el tratamiento de algunos trastornos frecuentes en embarazadas como insomnio, ansiedad, náuseas y vómitos. Se aseguraba su inocuidad en gestantes y se recomendaba especialmente en las mujeres grávidas durante el primer trimestre del embarazo (precisamente el más peligroso en lo que se refiere a teratogenia). La propaganda de la industria farmacéutica afirmaba que el medicamento era "tan inocuo como un caramelo", por lo que se vendía sin receta médica. Nadie conocía, todavía, su efecto teratogénico cuando se administraba a madres gestantes en los primeros meses del embarazo.
El uso de la talidomida se extendió rápidamente por más de 40 países de Europa, África, América y Oceanía, por lo que en 1957 se convirtió en el medicamento de elección para tratar las molestias iniciales de la gravidez, llegando, a finales de la década de los 50, a ser el tercer fármaco más vendido en el mundo con 80 nombres comerciales diferentes (Contergan, Isomin, Varian, Gluto Naftil, Neurosedin, Entero-sediv, Entero-Sediv-Suspension, Telargan, Karadan, Distaval., Sedalis...). En Alemania llegó a ser el segundo medicamento en número de ventas, únicamente superado por Aspirina®. En España se comercializó formando parte de presentaciones de medicamentos con diversos principios activos: Imidan®, Varilal®, Softenon® y Notosediv®. En cambio, en algunos países (URSS, EEUU, Francia) la talidomida no llegó a comercializarse, a raíz de un artículo publicado en British Medical Journal (diciembre de 1960), que alertaba de una neuropatía periférica como posible efecto indeseable del fármaco.
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Un caso de focomelia por talidomida |
El 13 de noviembre de 1961, Widukind Lenz (1919-1995), un pediatra y genetista alemán del Hospital de la Universidad de Hamburgo, comunicó telefónicamente al fabricante (Grünenthal), que había observado 50 casos de niños con malformaciones en los que la madre había tomado el fármaco durante el embarazo, en ocasiones en una única dosis, y les recomendó la retirada del fármaco. Una semana después Lenz presentó sus resultados en una reunión de la sociedad local de Pediatría en Düsseldorf. Aún así fueron necesarios diez días más de intensas discusiones con los representantes de la empresa productora, de las autoridades sanitarias y de los expertos, antes de que el medicamento fuera retirado del mercado alemán (27 de noviembre de 1961). Se consiguió, en gran parte, por presión de la opinión pública, debido a los informes que se filtraron a la prensa esos días.
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Widukind Lenz, en Alsdorf-Alemania, en un juicio a la talidomida en 1968. |
Poco más tarde, un obstetra australiano, William McBride (1927-2018), del Crown Street Hospital (Sidney), relacionó la talidomida con graves efectos teratógenos que además de la focomelia (ausencia de miembros que eran sustituídos por muñones) podían afectar a otros órganos, como ausencia de pabellones auditivos, defectos del paladar, problemas visuales y malformaciones esofágicas y gastrointestinales. En julio de 1961, envió una carta al editor al The Lancet, que inicialmente no fue aceptada y no se publicó hasta diciembre de aquel año. Para entonces Grünenthal ya había retirado la talidomida del mercado en Alemania, y en diciembre ocurrió lo mismo en Gran Bretaña. Además, en ese mes, tuvo lugar la publicación en The Lancet, de la carta de McBride, que contaba con tres párrafos solo y con una nota editorial al pie, en la que podía leerse que la compañía había retirado la venta del fármaco hasta que se realizaran más investigaciones.
Pero para entonces, el número de niños nacidos con terribles deformidades era ya de alrededor de 10.000, sobre todo en Europa, Asia y Oriente Medio, donde el fármaco se prescribía con frecuencia. Poco después (1961-1962) la talidomida fue retirada del mercado farmacéutico en todo el mundo. En España no se retiró por las presiones de la filial española del laboratorio Grünenthal, para poder seguir vendiendo el producto en territorio español (aunque ya estaba retirado del mercado en Alemania y otros países por sus efectos teratogénicos), ya que era un gran negocio. Así, España fue uno de los últimos países en prohibirla oficialmente (enero de 1963).
El periodo en el que actúa especialmente la talidomida sobre el embrión humano es entre los 20-35 días del desarrollo embrionario (es decir entre los días 38 y 47 contando desde el primer día de la última regla). Los bebés presentaban focomelia (también conocida como dismelia), un retraso del crecimiento fetal de las extremidades que provocaba la ausencia o un acortamiento marcado de los brazos y de las piernas (focomelia). También a veces podía verse la ausencia de genitales, y en algunos casos, malformaciones gastrointestinales, cardíacas, pulmonares o renales, y pérdida parcial o total de la audición y la visión.
La focomelia se produce porque la talidomida inhibe la acción de las integrinas en el endotelio vascular, lo que impide la adhesión de los leucocitos en el foco inflamatorio y la angiogénesis, por lo que no se desarrolla con normalidad el sistema arteriovenoso, y por lo tanto el normal desarrollo de los miembros.
Además, la talidomida no actuaba solamente sobre las madres gestantes. También podía afectar al esperma del padre, transmitiendo los efectos nocivos desde el momento de la concepción.
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Niños con focomelia por talidomida en una piscina |
Las consecuencias de los efectos secundarios de la talidomida son difíciles de cuantificar con exactitud, pero se calcula que entre 15.000 y 80.000 recién nacidos de todo el mundo sufrieron alguna de las nefastas consecuencias durante los siete años que estuvo en el mercado la talidomida, sin contar con aquellos que fallecieron durante la etapa intrauterina o poco después de su nacimiento, ya que el 40% de estos niños no llegaron a cumplir el primer año de vida. Actualmente todavía sobreviven unos 5.000 casos.
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La tragèdia de la talidomida (I)
Marc Quinn Monumento a Allison Lapper (2005) Mármol de Toscana 3,5 m de altura. 11,5 toneladas |
Aquesta escultura és el retrat d'Allison Lapper, nascuda el 7 d'abril de 1965. Allison va néixer amb focomèlia (sense braços i amb les cames més curtes dels estàndards considerats normals). Tot i això, la història d’Allison és una bonica història de superació personal, qui vencent totes les dificultats, es va dedicar a l'art i avui és una reputada artista. L'escultor Marc Quinn la representa nua, mostrant-ne la malformació i embarassada de vuit mesos. L'obra va ser exposada a Trafalgar Square, a Londres, entre l’any 2005 i el 2007, mentre que una rèplica gegant es va exhibir als Jocs Paralímpics 2012.
La paraula focomèlia deriva etimològicament del grec φώκη -fõkē- foca i μέλος -melos- membre). La desaparició dels ossos i músculs de braç i avantbraç feia que les mans s'implantessin directament a les espatlles; o en el cas de l'extremitat inferior, els peus a l'articulació del coxal, quedant reduït a un monyó o prominència implantat a nivell de l'espatlla o de la cintura i que recorda les aletes de les foques. La focomèlia va ser un dels principals efectes secundaris produïts per la talidomida, un dels primers fàrmacs que es va reconèixer com a causant de malformacions congènites en els éssers humans.
El 1953, el químic Wilhem Kunz, que treballava per a la companyia farmacèutica Ciba, va sintetitzar la molècula α-N-ftalimido-glutarimida, a la qual se li va donar el nom de talidomida, paraula derivada d'amida de l'àcid italiglutàmic. Kunz investigava si la molècula podia tenir una acció antibiòtica, sense cap resultat. La molècula va ser cedida llavors a una altra companyia alemanya, la Chemie Grünenthal GmbH, que va ser la que va assumir la comercialització del nou medicament l’any 1954.
La talidomida va ser experimentada primerament com a antiepilèptic i com a antihistamínic, sense resultats satisfactoris en cap dels dos casos. Però en canvi sí que va demostrar una acció sedant. Després d'experimentar al laboratori durant dos anys amb micos, rates, conilles i gosses embarassades, la companyia va presentar el fàrmac davant de les autoritats sanitàries alemanyes descrivint-lo com a innocu i sense efectes secundaris, per la qual cosa va ser aprovat el seu ús en els éssers humans. Grünenthal va comercialitzar la talidomida el 1957 (Contergan®) indicant la seva eficàcia com a sedant i hipnòtic i per disminuir les nàusees de l'embaràs.
Des dels anys 20 i fins a mitjans dels 50, el mercat dels sedants, ansiolítics i hipnòtics havia estat dominat pels barbitúrics, molt utilitzats, però amb una elevada capacitat addictiva i un rang terapèutic estret. Les dosis altes de barbitúrics podia ocasionar la mort, per la qual cosa la sobredosificació també era molt habitual aquells anys per al suïcidi (casos que van destacar van ser el de l'escriptor Stephan Zweig i la seva dona, el 1942; i posteriorment Marilyn Monroe el 1962). En aquest context, la talidomida es va presentar com un fàrmac no addictiu, i sense efectes tòxics fins i tot amb ingestes elevades en intents de suïcidi, i que no tenia efectes adversos. La talidomida era doncs una alternativa als barbitúrics i al meprobamat (Dapaz®), ja que fins el 1960 no es van introduir les benzodiazepines. Aviat va ser un fàrmac molt popular i el seu consum es va estendre considerablement.
L'1 d'octubre de 1957 Grünenthal (o altres laboratoris que tenien la llicència) van comercialitzar la talidomida amb el nom comercial de Contergan com a medicament indicat per combatre l'insomni. Es recomanava especialment per al tractament d'alguns trastorns freqüents en embarassades com ara insomni, ansietat, nàusees i vòmits. S'assegurava la seva innocuïtat en gestants i es recomanava especialment a les dones gràvides durant el primer trimestre de l'embaràs (precisament el més perillós pel que fa a teratogènia). La propaganda de la indústria farmacèutica afirmava que el medicament era "tan innocu com un caramel", per la qual cosa es venia sense recepta mèdica. Ningú encara no en coneixia el seu efecte teratogènic quan s'administrava a mares gestants els primers mesos de l'embaràs.
L'ús de la talidomida es va estendre ràpidament per més de 40 països d'Europa, Àfrica, Amèrica i Oceania, per això el 1957 es va convertir en el medicament d'elecció per tractar les molèsties inicials de la gravidesa, arribant, a finals de la dècada dels 50, a ser el tercer fàrmac més venut al món amb 80 noms comercials diferents (Contergan, Isomin, Varian, Gluto Naftil, Neurosedin, Entero-sediv, Entero-Sediv-Suspension, Telargan, Karadan, Distaval, Sedalis. ...) A Alemanya va arribar a ser el segon medicament en nombre de vendes, només superat per Aspirina®. A Espanya es va comercialitzar formant part de presentacions de medicaments amb diversos principis actius: Imidan®, Varilal®, Softenon® i Notosediv®. En canvi, en alguns països (URSS, EUA, França) la talidomida no es va arribar a comercialitzar, arran d'un article publicat a British Medical Journal (desembre del 1960), que alertava d'una neuropatia perifèrica com a possible efecte indesitjable del fàrmac.
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Un cas de focomèlia per talidomida |
El 13 de novembre del 1961, Widukind Lenz (1919-1995), un pediatre i genetista alemany de l'Hospital de la Universitat d'Hamburg, va comunicar telefònicament al fabricant (Grünenthal), que havia observat 50 casos de nens amb malformacions en què la mare havia pres el fàrmac durant l'embaràs, de vegades en una única dosi, i els va recomanar la retirada del fàrmac. Una setmana després Lenz va presentar els seus resultats en una reunió de la societat local de Pediatria a Düsseldorf. Tot i així van ser necessaris deu dies més de discussions intenses amb els representants de l'empresa productora, de les autoritats sanitàries i dels experts, abans que el medicament fos retirat del mercat alemany (27 de novembre de 1961). Es va aconseguir, en gran part, per pressió de l'opinió pública, a causa dels informes que es van filtrar a la premsa aquells dies.
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Widukind Lenz, en Alsdorf-Alemania, en un juicio a la talidomida en 1968. |
Posteriorment, un obstetra australià, William McBride (1927-2018), del Crown Street Hospital (Sidney), va relacionar la talidomida amb greus efectes teratògens que a més de la focomèlia (absència de membres que eren substituïts per monyons) podien afectar altres òrgans, com l’absència de pavellons auditius, defectes del paladar, problemes visuals i malformacions esofàgiques i gastrointestinals. Al juliol de 1961, va enviar una carta a l'editor de The Lancet, que inicialment no va ser acceptada i no es va publicar fins el desembre d'aquell any. En aquell moment Grünenthal ja havia retirat la talidomida del mercat a Alemanya, i al desembre va passar el mateix a Gran Bretanya. A més, aquell mes, va tenir lloc la publicació a The Lancet, de la carta de McBride, que comptava amb tres paràgrafs sol i amb una nota editorial al peu, en la qual es podia llegir que la companyia havia retirat la venda del fàrmac fins que es fessin més investigacions.
Però llavors, el nombre de nens nascuts amb deformitats terribles ja arribava al voltant de 10.000, sobretot a Europa, Àsia i l'Orient Mitjà, on el fàrmac es prescrivia amb freqüència. Poc després (1961-1962) la talidomida va ser retirada del mercat farmacèutic a tot el món. A Espanya no es va retirar per les pressions de la filial espanyola del laboratori Grünenthal, molt interessat en seguir venent el producte en territori espanyol (malgrat que ja estava retirat del mercat a Alemanya i a d'altres països, pels evidents efectes teratogènics), ja que era un gran negoci. Així, Espanya va ser un dels darrers països a prohibir-la oficialment (el gener de 1963).
El període en què actua especialment la talidomida sobre l'embrió humà és entre els 20-35 dies del desenvolupament embrionari (és a dir, entre els dies 38 i 47 comptant des del primer dia de la darrera regla). Els nadons presentaven focomèlia (també coneguda com a dismèlia), un retard del creixement fetal de les extremitats que provocava l'absència o un escurçament marcat dels braços i de les cames (focomèlia). També de vegades podia veure's l'absència de genitals, i en alguns casos, malformacions gastrointestinals, cardíaques, pulmonars o renals, i pèrdua parcial o total de l'audició i la visió.
La focomèlia es produeix perquè la talidomida inhibeix l'acció de les integrines a l'endoteli vascular, cosa que impedeix l'adhesió dels leucòcits al focus inflamatori i l'angiogènesi, per la qual cosa no es desenvolupa amb normalitat el sistema arteriovenós, i per tant el desenvolupament normal dels membres. A més, la talidomida no actuava només sobre les mares gestants. També podia afectar l'esperma del pare i transmetre els efectes nocius des del moment de la concepció.
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Nens amb focomèlia per talidomida a una piscina |
Les conseqüències dels efectes secundaris de la talidomida són difícils de quantificar amb exactitud, però es calcula que entre 15.000 i 80.000 nounats de tot el món van patir alguna de les nefastes conseqüències durant els set anys que va estar al mercat la talidomida, sense comptar amb els que van morir durant l’etapa intrauterina o poc després del seu naixement, ja que el 40% d’aquests nens no van arribar a complir el primer any de vida. Actualment encara sobreviuen uns 5.000 casos.
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